Popis pro Mevacor

Mevacor® (lovastatin) je činidlo snižujícího cholesterol izolované z kmene Aspergillus . Po perorálním požití lovastatinu, který je neaktivním laktonem, je hydrolyzován na odpovídající a-hydroxyacidovou formu. Jedná se o hlavní metabolit a inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, který je časným krokem omezujícím rychlost v biosyntéze cholesterolu.

Lovastatin je [1S- [la (r*) 3a7a8a (2S*4S*) 8aa]]-1237 88a-hexahydro-37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-pyRan-2-ephtalenyl-2-methylbutanote. Empiricalformula of Lovastatin je C₂₄H₃₆O₅ a jeho molekulová hmotnost je 404,55. Jeho strukturální vzorec je:

Lovastatin je bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je nerozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v ethanolu methanolu a acetonitrilu.

Tablety Mevacor jsou dodávány jako 20 mg a 40 mg tablet pro perorální podání. Kromě lovastatinu účinné látky obsahuje každá tableta následující neaktivní složky: celulóza laktóza hořčík stearátu a škrob. Jako konzervační látka se přidává butylovaný hydroxyanisol (BHA). Tablety mevacor 20 mg také obsahují FD

Použití pro Mevacor

Terapie s Mevacorem by měla být součástí intervence s více rizikovými faktory u osob s dyslipidemií ohroženo aterosklerotickým vaskulárním onemocněním. Mevacor by měl být používán kromě stravy omezené v nasyceném tuku a cholesterolu jako součást léčebné strategie ke snížení celkového C a LDL-C na cílové úrovně, když reakce na strava a další nefarmakologická opatření sama o sobě nebyla nedostatečná ke snížení rizika.

Primární prevence koronárních srdečních chorob

U jedinců bez symptomatického průměru kardiovaskulárního onemocnění na mírně zvýšené celkové C a LDL-C a podprůměrný HDL-C Mevacor je indikován ke snížení rizika:

• Infarkt myokardu
• Nestabilní angina
• Postupy koronární revaskularizace (viz Klinická farmakologie Klinické studie .)

Koronární srdeční choroby

Ukázalo se, že Mevacor zpomaluje progresi koronární aterosklerózy u pacientů s koronárním srdečním onemocněním v rámci léčebné strategie ke snížení celkového C a LDL-C k cílové úrovni.

Hypercholesterolemie

Terapie činidly měnící se lipidy by měla být součástí intervence s více rizikovými faktory u osob s výrazně zvýšeným rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění v důsledku hypercholesterolémie. Mevacor je indikován jako doplněk k stravě pro snížení zvýšených hladin celkového C a LDL-C u pacientů s primární hypercholesterolémií (typy IIA a IIB²), když reakce na stravu omezená na nasyceném tuku a cholesterolu a na jiná nefarmakologická opatření byla nedostatečná.

Adolescentní pacienti s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

Mevacor je indikován jako doplněk k stravě ke snížení celkových hladin CLDL-C a apolipoproteinu B u adolescentních chlapců a dívek, kteří jsou nejméně jeden rok po věku 10-17 let s HEFH, pokud po přiměřené zkoušce dietní terapie jsou přítomny následující zjištění:

1. LDL-C Zůstává> 189 mg/dl nebo

2. LDL-C zůstává> 160 mg/dl a:

• Existuje pozitivní rodinná anamnéza předčasného kardiovaskulárního onemocnění nebo
• U adolescentního pacienta jsou přítomny dva nebo více dalších rizikových faktorů CVD

Obecná doporučení

Před zahájením terapie sekundárními příčinami lovastatinu pro hypercholesterolémii (např. Špatně kontrolovaná diabetes mellitus hypotyreóza Nefrotický syndrom Dysproteinemie obstrukční onemocnění jater Jiné lékové terapie alkoholismus) by měl být vyloučen a profil lipid pro profil pro měření celkového CHDL a Tg. U pacientů s TG menší než 400 mg/dl ( <4.5 mmol/L) LDL-C can be estimated usvg the followvg equation:

LDL-C = total-C – [0.2 × (TG) + HDL-C]

Pro hladiny TG> 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l) je tato rovnice méně přesná a koncentrace LDL-C by měla být stanovena ultracentrifugací. U hypertriglyceridemických pacientů může být LDL-C nízký nebo normální i přes zvýšenou celkovou C. V takových případech není Mevacor indikován.

Níže jsou shrnuty pokyny pro léčbu národního vzdělávání cholesterolu (NCEP):

Pokyny pro léčbu NCEP: Cíle LDL-C a škrty pro změny v terapeutickém životním stylu a léčbu v různých kategoriích rizik

Po dosažení cíle LDL-C, pokud je TG stále ≥ 200 mg/dl non-HDL-C (celkem C mínus HDLC), se stane sekundárním cílem terapie. Cíle non-HDL-C jsou stanoveny o 30 mg/dl vyšší než cíle LDL-C pro každou kategorii rizik.

V době hospitalizace pro akutní zvažování koronárních událostí lze věnovat zahájení léčivé terapie při propuštění, pokud je LDL-C ≥ 130 mg/dl (viz viz Výše uvedené pokyny NCEP ).

Vzhledem k tomu, že cílem léčby je snížit LDL-C, NCEP doporučuje, aby hladiny LDL-C použily k zahájení a posouzení reakce na léčbu. Pouze pokud nejsou k dispozici hladiny LDL-C, pokud by se celkem C použila ke sledování terapie.

Ačkoli mevakor může být užitečný ke snížení zvýšených hladin LDL-C u pacientů s kombinovanou hypercholesterolémií a hypertriglyceceridémií, kde hypercholesterolémie je hlavní abnormalita (typ IIB hyperlipoproteinémie), nebyla studována v podmínkách, kde hlavní abnormanita je vDLDL nebo hyperlipoterinát).² Klasifikace hladin cholesterolu NCEP u pediatrických pacientů s familiární anamnézou hypercholesterolémie nebo předčasné kardiovaskulární onemocnění je shrnuta níže:

Děti léčené lovastatinem v adolescenci by měly být přehodnoceny v dospělosti a vhodné změny provedené v jejich režimu snižujícím cholesterol k dosažení cílů dospělých pro LDL-C.

Dávkování pro Mevacor

Pacient by měl být před přijetím Mevacora umístěn na standardní stravě snižující cholesterol a měl by pokračovat v této stravě během léčby mevacorem (viz viz Pokyny pro léčbu NCEP pro podrobnosti o dietní terapii ). Mevacor should be given with meals.

Dospělí pacienti

Obvyklá doporučená počáteční dávka je 20 mg jednou denně podávána s večerním jídlem. Doporučený rozsah dávkování lovastatinu je 10-80 mg/den v jednotlivých nebo dvou rozdělených dávkách; Maximální doporučená dávka je 80 mg/den. Dávky by měly být individualizovány podle doporučeného cíle terapie (viz Pokyny NCEP a Klinická farmakologie ). Patients requirvg reductions v LDLC of 20% or more to achieve their goal (see Indikace a použití ) by mělo být zahájeno na 20 mg/den Mevacor. U pacientů vyžadujících menší snížení může být zvážena počáteční dávka 10 mg lovastatinu. Úpravy by měly být prováděny v intervalech 4 týdnů nebo více. Dávkování 10 mg je poskytováno pouze pro informační účely. Přestože jsou tablety Lovastatin 10 mg k dispozici na trhu, kterou Mevacor již není prodáván v síle 10 mg.

Hladiny cholesterolu by měly být pravidelně sledovány a mělo by se zvážit zvážení ke snížení dávky mevacor, pokud hladiny cholesterolu výrazně klesnou pod cílový rozsah.

Dávkování v Patients takvg Danazol Diltiazem Dronedarone nebo Verapamil

U pacientů užívajících Danazol Diltiazem Dronedarone nebo Verapamil by měl s lovastatinovou terapií začít 10 mg lovastatinu a nemělo by překročit 20 mg/den (viz viz Klinická farmakologie Farmakokinetika Varování Myopatie/rhabdomyolýza OPATŘENÍ: Lékové interakce Jiné lékové interakce ).

Dávkování v Patients takvg Amiodarone

U pacientů užívajících amiodaron souběžně s Mevacorem by dávka neměla překročit 40 mg/den (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: Lékové interakce Jiné lékové interakce ).

Adolescentní pacienti (věk 10-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií

Doporučený rozsah dávkování lovastatinu je 10-40 mg/den; Maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky by měly být individualizovány podle doporučeného cíle terapie (viz Pokyny pro dětský panel NCEP⁴ Klinická farmakologie a Indikace a použití ). Patients requirvg reductions v LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Mevacor. A startvg dose of 10 mg of lovastatv may be considered for patients requirvg smaller reductions. Adjustments should be made at vtervals of 4 weeks or more.

Současná terapie snižující lipidy

Mevacor je efektivní sám nebo pokud je používán souběžně se sekvestračními žlučovými kyselostmi (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: Lékové interakce ).

Dávkování v Patients with Renal Insufficiency

U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 mL/mv) dosage vcreases above 20 mg/day should be carefully considered a if deemed necessary implemented cautiously (see Klinická farmakologie a Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Jak dodáno

Č. 8123 - tablety mevacor 20 mg jsou modré osmiúhelníkové tablety kódované MSD 731 na jedné straně a na druhé straně. Jsou dodávány takto:

NDC 0006-0731-61 jednotka použití lahví 60.

Č. 8124 - tablety mevacor 40 mg jsou zelené osmiúhelníkové tablety kódované MSD 732 na jedné straně a na druhé straně. Jsou dodávány takto:

NDC 0006-0732-61 jednotka použití lahví 60.

co se erythromycin používá k léčbě

Skladování

Uložte při 20-25 ° C (68-77 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .] Tablety Mevacor musí být chráněny před světlem a uloženy v dobře uzavřené světelné kontejneru.

Reference

² Klasifikace hyperlipoproteinemie

⁴ Národní vzdělávací program cholesterolu (NCEP): Nejdůležitější informace o zprávě o panelu odborníků na hladinu cholesterolu v krvi u dětí a dospívajících. Pediatrie. 89 (3): 495-501. 1992.

Autor:: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 USA nebo Mylan Pharmaceuticals ULC Etobicoke Ontario Canada M8Z 2S6. Revidováno: 10/2012

Vedlejší účinky for Mevacor

Mevacor je obecně dobře tolerován; Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné.

Klinické studie fáze III

Ve fázi III kontrolované klinické studie zahrnující 613 pacientů léčených Mevacorem byl profil nepříznivých zkušeností podobný profilu uvedenému níže pro studii Excel Excel-pacienta (viz viz Rozšířené klinické hodnocení studie lovastatinu [Excel] ).

Bylo zaznamenáno přetrvávající zvýšení transamináz v séru (viz Varování Dysfunkce jater ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The correspondvg values for the control agent cholestyramve was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large vcreases v CK have sometimes been reported (see Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Rozšířené klinické hodnocení studie lovastatin (Excel)

Mevacor byl porovnán s placebem u 8245 pacientů s hypercholesterolémií (celkem C 240-300 mg/dl [6,2-7,8 ​​mmol/l]) v randomizované dvojitě zaslepené paralelní studii Excel. Klinické nepříznivé zážitky uváděné jako pravděpodobně nebo rozhodně související s léčivem v ≥ 1% v jakékoli léčebné skupině jsou uvedeny v níže uvedené tabulce. Pro žádnou událost nebyl výskyt statisticky odlišný do výskytu drog a placeba.

Jiné klinické nepříznivé zážitky uváděné jako pravděpodobně nebo rozhodně související s drogami u 0,5 až 1,0 procenta pacientů v jakékoli skupině ošetřené léčivem jsou uvedeny níže. Ve všech těchto případech nebyl výskyt léku a placeba statisticky odlišný. Tělo jako celek: bolest na hrudi; Gastrointestinální: Zvracení suchého ústa kyseliny; Muskuloskeletální: bolest ramen nohou Artralgie; Nervový systém/psychiatrická: Parestézie Insomnie; Skin: Alopecia Pruritus; Speciální smysly: Oční podráždění.

Ve studii Excel (viz Klinická farmakologie Klinické studie ) 4,6% pacientů léčených až 48 týdnů bylo přerušeno kvůli klinickým nebo laboratorním nepříznivým zážitkům, které vyšetřovatel hodnotil jako pravděpodobně nebo rozhodně související s terapií s Mevacorem. Hodnota pro skupinu placeba byla 2,5%.

Studie prevence letectva/Texas Coronary Ateroskleróza (AFCAPS/TEXCAPS)

V AFCAPS/TEXCAPS (viz Klinická farmakologie Klinické studie ) zahrnující 6605 účastníků ošetřených 20-40 mg/den Mevacor (n = 3304) nebo placeba (n = 3301) Profil bezpečnosti a snášenlivosti skupiny ošetřené Mevacor byl srovnatelný s profilem skupiny ošetřené placebem během mediánu 5,1 let po sledování. Nepříznivé zkušenosti hlášené v AFCAPS/TEXCAPS byly podobné těm, které byly uvedeny v Excelu (viz Nežádoucí účinky Rozšířené klinické hodnocení studie lovastatin (Excel) ).

Současná terapie

V kontrolovaných klinických studiích, ve kterých byl lovastatin podáván souběžně s cholestyraminem, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky typické pro tuto souběžnou léčbu. Nežádoucí účinky, které se vyskytly, byly omezeny na ty, které byly dříve hlášeny s lovastatinem nebo cholestyraminem. Ostatní činidla snižující lipidy nebyla během kontrolovaných klinických studií podána současně s lovastatinem. Předběžné údaje naznačují, že přidání Gemfibrozilu k terapii s lovastatinem není spojeno s větším snížením LDL-C, než je to, co bylo dosaženo pouze u lovastatinu. V nekontrolovaných klinických studiích většina pacientů, kteří se vyvinuli myopatii, dostávala souběžnou terapii cyklosporinem gemfibrozilem nebo niacinem (kyselina nikotinová). Je třeba se vyhnout kombinovanému použití lovastatinu s cyklosporinem nebo gemfibrozilem. Upozornění by mělo být použito při předepisování jiných fibrátů nebo dávek snižujících lipidy (≥ 1 g/den) niacinu s lovastatinem (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skelet: Svalové křeče myopatie myopatie rabdomyolýza artralgias.

Byly vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii spojené s použitím statinu (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Neurologický: Dysfunkce určitých kraniálních nervů (včetně změny zhoršení chuti extraokulárního pohybu obličejové parézy) Tremor závratě vertigo parestézie Periferní neuropatie Periferní nervy Palsy Psychické poruchy úzkost Insomnia Deprese.

Byly došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o kognitivním poškození (např. Ztráta ztráty paměti zapomnění amnézie zhoršení paměti) spojené s používáním statinu. Tyto kognitivní problémy byly hlášeny pro všechny statiny. Zprávy jsou obecně neskutečné a reverzibilní po přerušení statinu s variabilními časy na nástup symptomů (1 den až roky) a rozlišení symptomů (medián 3 týdnů).

Reakce přecitlivělosti: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis arthralgia urticaria Fotoresenzitivita asthenia Fever Childs Flushing Mavoise Dyspnea Toxic Epidermální nekrolýza Erythema Multiforme včetně Stevens-Johnsonova syndromu.

Gastrointestinal: pankreatitida hepatitida včetně chronické aktivní hepatitidy cholestatická žloutenka mastná změna v játrech; a zřídka cirhóza fulminační jaterní nekróza a hepatom; anorexie zvracení fatálního a nefatálního jaterního selhání.

Kůže: Alopecia Pruritus. Byla popsána řada změn kůže (např. Uzly zbarvení suchosti kůže/sliznic změn vlasů/nehtů).

Reprodukční: Ztráta gynekomastie libido erektilní dysfunkce.

Oko: Progresi katarakty (opacity čočky) Ophthalmoplegie.

Laboratorní abnormality

Zvýšené transaminázy alkalické fosfatázy y-glutamyl transpeptidázy a bilirubin; Abnormality funkce štítné žlázy.

Adolescentní pacienti (věk 10-17 let)

In a 48-week controlled study in adolescent boys with heFH (n=132) and a 24-week controlled study in girls who were at least 1 year post-menarche with heFH (n=54) the safety and tolerability profile of the groups treated with MEVACOR (10 to 40 mg daily) was generally similar to that of the groups treated with placebo (see Klinická farmakologie Klinické studie u dospívajících pacientů a OPATŘENÍ Dětské použití ).

Lékové interakce for Mevacor

Interakce CYP3A4

Lovastatin je metabolizován CYP3A4, ale nemá inhibiční aktivitu CYP3A4; Neočekává se, že by ovlivnily plazmatické koncentrace jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4. Silné inhibitory CYP3A4 (např. Itrakonazol ketoconazol Posaconazol voriconazol klaritromycin telithromycin HIV proteázy inhibitory boceprevir telaprevir nefazodon a erythromycin) a grapefruit šťávy zvyšují eliminaci lovastinu. (Vidět Kontraindikace Varování Myopatie/rhabdomyolýza a Klinická farmakologie Farmakokinetika .)

Interakce s léky snižujícími lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně

Riziko myopatie je také zvýšeno následujícími léky snižujícími lipidy, které nejsou silné inhibitory CYP3A4, ale které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně.

Vidět Varování Myopatie/rhabdomyolýza.

Gemfibrozil

Další fibráty

Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1 g/den)

Jiné lékové interakce

Cyklosporin : Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním cyklosporinu (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Danazol Diltiazem Dronedarone nebo Verapamil : Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním danazol diltiazemového dronedaronu nebo verapamilu, zejména s vyššími dávkami lovastatinu (viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza ; Klinická farmakologie Farmakokinetika ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Coumarin antikoagulanty : V malé klinické studii, ve které byl lovastatin podáván pacientům léčeným warfarinem, nebyl detekován žádný účinek na protrombinový čas. Bylo však zjištěno, že další inhibitor HMG-CoA reduktázy způsobuje menší než dvousekundové zvýšení protrombinového času u zdravých dobrovolníků, kteří dostávají nízké dávky warfarinu. Také krvácení a/nebo zvýšený čas protrombinu bylo hlášeno u několika pacientů užívajících coumarin antikoagulanty souběžně s lovastatinem. Doporučuje se, aby u pacientů užívajících antikoagulanty protrombinový čas byl stanoven před zahájením lovastatinu a často dostatečně během časné terapie, aby zajistil, že nedochází k významné změně času protrombinu. Jakmile je stabilní čas protrombinu zdokumentován, mohou být protrombinové časy monitorovány v intervalech obvykle doporučených u pacientů na coumarinových antikoagulanciích. Pokud je dávka lovastatinu změněna, měl by se opakovat stejný postup. Lovastatinová terapie nebyla spojena s krvácením ani se změnami v čase protrombinu u pacientů, kteří neužívají antikoagulanty.

Colchicine : Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy s lovastatinem spolu s kolchicinem. Vidět Varování Myopatie/rhabdomyolýza .

Ranolazin : Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním ranolazinu. Vidět Varování Myopatie/rhabdomyolýza .

Propranolol : U normálních dobrovolníků neexistovala žádná klinicky významná farmakokinetická nebo farmakodynamická interakce se souběžným podáváním jednotlivých dávek lovastatinu a propranololu.

Digoxin : U pacientů s hypercholesterolémií doprovázelo podávání lovastatinu a digoxinu k žádnému účinku na koncentrace digoxinu v plazmě.

Orální hypoglykemická činidla : Ve farmakokinetických studiích Mevacor u hypercholesterolemických pacientů závislých na neinsulinu nedošlo k žádné interakci s glipizidem nebo s chlorpropamidem (viz viz Klinická farmakologie Klinické studie ).

Endokrinní funkce

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno v séru bylo hlášeno u inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně Mevacor.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Toxicita CNS

Lovastatin produkoval degeneraci optického nervu (Wallerian degenerace retinogenikulovaných vláken) u klinicky normálních psů v dávce závislém módě počínaje 60 mg/kg/den dávka, která produkovala průměrnou hladinu léčiva v plazmě asi 30krát vyšší než průměrná hladina léčiva u lidí, která využívá nejvyšší doporučenou dávku (měřeno celkovou enzymovou aktivitou). Vestibulocochlear Wallerian-podobná degenerace a chromatolýza gangliových buněk sítnice byla také pozorována u psů ošetřených po dobu 14 týdnů při 180 mg/kg/den dávka, která vyústila v průměrnou hladinu plazmatického léčiva (CMAX) podobnou dávce s dávkou 60 mg/kg/den.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values ​​in humans taking 80 mg/day.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Katarakty byly pozorovány u psů léčených po dobu 11 a 28 týdnů při 180 mg/kg/den a 1 rok při 60 mg/kg/den.

Varování for Mevacor

Myopatie/rhabdomyolýza

Lovastatin jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy příležitostně způsobuje, že myopatie se projevuje jako citlivost nebo slabost bolesti svalové bolesti s kreatinem kinázou (CK) nad desetinásobkem horní hranice normálního (ULN). Myopatie někdy má podobu rhabdomyolýzy s nebo bez akutního renálního selhání sekundárního k myoglobinurii a došlo k vzácným úmrtí. Riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA v plazmě.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy se dávkou souvisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy. V klinické studii (Excel), při které byli pacienti pečlivě monitorováni a některé interagující léky byly vyloučeny, došlo k jednomu případu myopatie u 4933 pacientů randomizovaných na lovastatin 20-40 mg denně po dobu 48 týdnů a 4 u 1649 pacientů randomizovaných až 80 mg denně.

Existují vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) autoimunitní myopatie spojená s použitím statinu. IMNM je charakterizován: proximální slabost svalu a zvýšenou kreatinovou kinázou v séru, která přetrvává navzdory přerušení ošetření statinu; Biopsie svalové biopsie vykazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; Zlepšení u imunosupresivních látek.

Všichni pacienti začínající terapii mevacorem nebo jejichž dávka Mevacor se zvyšuje, by měli být informováni o riziku myopatie a řekli, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou nebo v případě, že svalové příznaky a příznaky přetrvávají po přerušení mevacor. Mevakorová terapie by měla být okamžitě přerušena, pokud je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Ve většině případů se příznaky svalu a CK zvýší, když byla léčba okamžitě přerušena. Periodická stanovení CK lze zvážit u pacientů začínajících terapií s Mevacorem nebo jejichž dávka se zvyšuje, ale neexistuje žádná jistota, že takové monitorování zabrání myopatii.

Mnoho pacientů, kteří si vyvinuli rabdomyolýzu na terapii s lovastatinem, mělo komplikovanou lékařskou historii včetně renální nedostatečnosti obvykle v důsledku dlouhodobého diabetes mellitus. Tito pacienti si zaslouží bližší monitorování. Mevakorová terapie by měla být přerušena, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CPK nebo je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Mevakorová terapie by měla být také dočasně zadržena u každého pacienta, který zažívá akutní nebo vážný stav predisponující k rozvoji renálního selhání sekundárního k rabdomyolýze, např. sepse; hypotenze; hlavní chirurgie; trauma; závažné poruchy metabolického endokrinního nebo elektrolytu; nebo nekontrolovaná epilepsie.

Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným použitím lovastatinu s následujícím:

Silné inhibitory CYP3A4 : Lovastatin jako několik dalších inhibitorů HMG-CoA reduktázy je substrátem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Některá léčiva, která inhibují tuto metabolickou cestu, mohou zvýšit hladiny lovastatinu v plazmě a mohou zvýšit riziko myopatie. Patří mezi ně itrakonazol ketoconazol posakonazol vorikonazol makrolidové antibiotika erytromycin a klaritromycin ketolidové antibiotiky telithromycin HIV proteázy inhibitory boceprevir telaprevir nebo antidepresissadon. Kombinace těchto léků s lovastatinem je kontraindikována. Pokud je krátkodobá léčba silnými inhibitory CYP3A4 nevyhnutelná terapie lovastatinem v průběhu léčby (viz viz Kontraindikace ; OPATŘENÍ: Lékové interakce ).

Gemfibrozil : Je třeba se vyhnout kombinovanému použití lovastatinu s Gemfibrozilem.

Jiná léčiva snižující lipidy (jiné fibráty nebo ≥ 1 g/den niacinu) : Upozornění by mělo být použito při předepisování jiných fibrátů nebo dávek snižujících lipidy (≥ 1 g/den) niacinu s lovastatinem, protože tato činidla mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně. Přínos dalších změn hladin lipidů kombinovaným používáním lovastatinu s jinými fibráty nebo niacinem by měla být pečlivě zvážena s potenciálními riziky těchto kombinací.

Cyklosporin : Je třeba se vyhnout použití lovastatinu s cyklosporinem.

Danazol Diltiazem Dronedarone nebo Verapamil s vyššími dávkami lovastatinu : Dávka lovastatinu by neměla překročit 20 mg denně u pacientů, kteří dostávají souběžný lék s dronedaronem nebo verapamilem danazol diltiazem. Výhody používání lovastatinu u pacientů, kteří dostávali Danazol Diltiazem Dronedarone nebo Verapamil, by měly být pečlivě zváženy proti rizikům těchto kombinací.

Amiodarone : The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicine : Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy s lovastatinem spolu s kolchicinem a při předepisování lovastatinu s kolchicinem by měly být opatrnosti posouzeny opatrně (viz viz kolchicin (viz viz OPATŘENÍ: Lékové interakce ).

Ranolazin : Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním ranolazinu. Během souběžného podávání s ranolazinem lze zvážit nastavení dávky lovastatinu.

Doporučení předepisování pro interakční agenty jsou shrnuty v tabulce VII (viz také Klinická farmakologie Farmakokinetika ; OPATŘENÍ: Lékové interakce ; Dávkování a podávání ).

Tabulka VII: Interakce léčiva spojená se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Dysfunkce jater

Přetrvávající zvýšení (na více než 3násobek horní hranice normálu) v sérové ​​transaminázy se vyskytlo u 1,9% dospělých pacientů, kteří dostávali lovastatin po dobu nejméně jednoho roku v časných klinických studiích (viz viz Nežádoucí účinky ). Když byl lék přerušen nebo ukončen u těchto pacientů, hladiny transaminázy obvykle klesaly pomalu na úroveň předúpravy. Zvýšení se obvykle objevilo 3 až 12 měsíců po zahájení terapie lovastatinem a nebyly spojeny s žloutenkami nebo jinými klinickými příznaky nebo příznaky. Neexistoval žádný důkaz přecitlivělosti. Ve studii Excel (viz Klinická farmakologie Klinické studie ) Incidence přetrvávajícího zvýšení transamináz v séru po 48 týdnech byl 0,1% u placeba 0,1% při 20 mg/den 0,9% při 40 mg/den a 1,5% při 80 mg/den u pacientů na lovastatinu. V zážitku po trhu s Mevacorovým symptomatickým onemocněním jater však bylo hlášeno jen zřídka při všech dávkách (viz viz Nežádoucí účinky ).

V AFCAPS/TEXCAPS počet účastníků s po sobě jdoucím zvýšením buď alaninového aminotransferázy (ALT) nebo aspartátu aminotransferázy (> 3krát vyšší hranice normálního) v průběhu 5,1 let sledování se významně nelišil (18 [0,6%] vs. 11). Počáteční dávka Mevacor byla 20 mg/den; 50%účastníků ošetřených Mevacor bylo titrováno na 40 mg/den v 18. týdnu z 18 účastníků na Mevacor s po sobě jdoucími zvýšením ALT nebo AST 11 (0,7%) výšky (0,7%) u účastníků, kteří přijímali 20 mg/den, zatímco 7 (0,4%) výšky došlo u účastníků titrovaných na 40 mg/den. Zvýšené transaminázy vedly k přerušení 6 (0,2%) účastníků z terapie ve skupině Mevacor (n = 3304) a 4 (0,1%) ve skupině s placebem (n = 3301).

Před zahájením terapie mevacorem se doporučuje, aby se testy enzymu jaterních enzymů získaly a opakovaly se, jak je klinicky uvedeno.

U pacientů užívajících statiny včetně lovastatinu došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o fatálním a nefatálním jaterním selhání. Pokud se během léčby Mevacor okamžitě přeruší terapií, dochází k vážnému poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémií nebo žloutenkami. Pokud není nalezena alternativní etiologie, restartujte Mevacor.

Lék by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají minulou anamnézu onemocnění jater. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné zvýšení transaminázy jsou kontraindikace pro použití lovastatinu.

Stejně jako u jiných činidel snižujících lipidy mírné (méně než trojnásobek horní hranice normálních) výšek sérových transamináz po terapii s Mevacorem (viz viz Nežádoucí účinky ). These changes appeared soon after vitiation of therapy with Mevacor were often transient were not accompanied by any symptoms a vterruption of treatment was not required.

Opatření for Mevacor

Generál

Lovastatin může zvýšit hladinu kreatinu fosfokinázy a transaminázy (viz viz Varování a Nežádoucí účinky ). This should be considered v the differential diagnosis of chest pav v a patient on therapy with lovastatv.

Homozygotní rodinná hypercholesterolemie

Mevacor je méně účinný u pacientů se vzácnou homozygotní familiární hypercholesterolémií pravděpodobně proto, že tito pacienti nemají funkční LDL receptory. Zdá se, že Mevacor s větší pravděpodobností zvyšuje transaminázy v séru (viz Nežádoucí účinky ) u těchto homozygotních pacientů.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

V 21měsíční karcinogenní studii u myší došlo ke statisticky významnému nárůstu výskytu hepatocelulárních karcinomů a adenomů u mužů i žen při 500 mg/kg/den. Tato dávka vytvořila celkovou expozici léčiva v plazmě 3 až 4krát vyšší než u lidí vzhledem k nejvyšší doporučené dávce lovastatinu (expozice léčiva byla měřena jako celková inhibiční aktivita inhibiční reduktázy HMG-CoA v extrakci). Zvýšení nádoru nebylo pozorováno ve 20 a 100 mg/kg/den, které způsobovaly léčivé expozice 0,3 až 2krát vyšší než u lidí při dávce 80 mg/den. Statisticky významný nárůst plicních adenomů bylo pozorováno u ženských myší při přibližně čtyřnásobku expozice lidského léčiva. (Ačkoli myši byly podávány 300krát vyšší než lidská dávka [HD] na mg/kg tělesné hmotnosti plazmatické hladiny celkové inhibiční aktivity byly u myší pouze 4krát vyšší než u lidí, které byly dány 80 mg mevacor.)

k čemu se používá 50 mg

V ne-glandulární sliznici žaludku myší začalo při expozicích 1 až 2krát vyšší než u lidí. Glandulární sliznice nebyla ovlivněna. Lidský žaludek obsahuje pouze glandulární sliznici.

Ve 24měsíční studii karcinogenity u potkanů ​​byl u mužů u mužů při expozicích léčiva mezi 2-7krát vyšší než u lidských expozice při 8 30 a 180 mg/kg/den).

Zdá se, že zvýšený výskyt novorozenců štítné žlázy u potkanů ​​se zdá být reakcí, která byla pozorována u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Při mikrobiálním mutagenovém testu nebyl pozorován žádný důkaz mutagenicity pomocí mutantních kmenů Salmonella typhimurium s metabolickou aktivací jater nebo bez myší. Kromě toho nebyl v AN zaznamenán žádný důkaz o poškození genetického materiálu in vitro Alkalický eluční test pomocí krysí nebo myší hepatocyty A V-79 savčí buňky vpřed Studie A An in vitro studie aberace chromozomů v buňkách CHO nebo nadarmo Test chromozomální aberace v kostní dřeni myší.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Těhotenství

Těhotenství Kategorie X

Vidět Kontraindikace .

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena.

Bylo prokázáno, že lovastatin produkuje kosterní malformace u potomků těhotných myší a potkanů ​​dávkovaných během těhotenství při 80 mg/kg/den (postižené plody myší/celkem: 8/307 ve srovnání s 4/289 v kontrolní skupině; postižené plody potkanů/celkem: 6/324: 6/324: 6/324: 6/324: 6/324 v kontrolní skupině). Ženy krysy dávkované před pářením těhotenstvím při 80 mg/kg/den měly také plody s kosterními malformacemi (postižené plody/celkem: 1/152 ve srovnání s 0/171 v kontrolní skupině). Dávka 80 mg/kg/den u myší je 7krát vyšší než lidská dávka založená na povrchu těla a u potkanů ​​má za následek pětinásobek expozice člověka

na základě AUC. U těhotných potkanů ​​podávaných dávky 2 20 nebo 200 mg/kg/den a léčeny laktací byly pozorovány následující účinky: novorozenecká úmrtnost (4,1% 3,5% a 46% ve srovnání s 0,6% v kontrolní skupině) snížila tělesné hmotnosti štěňata v průběhu laktací (až 5% a 38% pod kontrolou) (zaslané: 0. a4./celkem: 0. a7. a7. a7. a7% a7% a7. a4.1.1.1.1. 1/17 a 11/79 ve srovnání s 0/5 v kontrolní skupině) zpoždění při osifikaci u mrtvých štěňat (postižených plodů/celkem: 0/7 0/17 a 1/79 ve srovnání s 0/5 v kontrolní skupině v kontrolní skupině) a zpoždění ve vývoji Pup/DAYS při 20 mg/den) a 200 mg/denní a 200 mg/denní a 200 mg/denní a 200 mg/denní a 200 mg/denní a 200 mg/den) a 200 a 200 mg/denní a 200 mg/denní a 200 mg/denní a 200 mg/den).

Přímé dávkování novorozeneckých potkanů ​​subkutánní injekcí 10 mg/kg/den otevřené hydroxyacidové formy lovastatinu vedlo ke zpožděnému pasivnímu vyhýbání se učení u ženských potkanů ​​(průměr 8,3 pokusů o kritérium ve srovnání s 7,3 a 6.4 v neléčitelném a vehikulačním kontrole a vehikulační kontrolu na rezistenci na rezistenci 4, které byly 4 80 mg/denní, přičemž na základě se na základě hodnocení na a zabývající se a zakládalo na základě hodnoty. U samců potkanů ​​nebyl pozorován žádný účinek. Nebyl pozorován žádný důkaz malformací, když těhotné králíci byly podávány 5 mg/kg/den (dávky ekvivalentní dávce lidské 80 mg/den na základě povrchu těla) nebo mateřskou toxickou dávku 15 mg/kg/den (3násobek lidské dávky 80 mg/den na základě povrchu těla).

Byly obdrženy vzácné klinické zprávy o vrozených anomáliích po intrauterinní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA reduktázy. Nicméně v analýze³ o více než 200 prospektivně následovaly těhotenství vystavené během prvního trimestru pro Mevacor nebo jiné příbuzné inhibitor HMG-CoA reduktázy Inhibice vrozených anomálií byla srovnatelná s výskytem v běžné populaci. Tento počet těhotenství byl dostatečný k vyloučení trojnásobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií oproti výskytu pozadí.

Mateřská léčba Mevacorem může snížit hladinu plodu mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvykle přerušení léků na lipidoweru během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů by se Mevacor neměl používat u žen, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz Kontraindikace ). Mevacor should be admvistered to women of child-bearvg potential only when such patients are highly unlikely to conceive a have been vformed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontvued as soon as pregnancy is recognized.

Ošetřovatelské matky

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking MEVACOR should not nurse their infants (see Kontraindikace ).

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pacientů ve věku 10-17 let s HEFH byla hodnocena v kontrolovaných klinických studiích po dobu 48 týdnů u dospívajících chlapců a kontrolovaných klinických studiích po dobu 24 týdnů u dívek, které byly nejméně 1 rok po hlavě. Pacienti léčeni lovastatinem měli profil nepříznivého zážitku obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. V této populaci nebyly studovány dávky větší než 40 mg. V těchto omezených kontrolovaných studiích nedošlo k detekovatelnému účinku na růst nebo sexuální zrání u dospívajících chlapců nebo na menstruační délku cyklu u dívek. Vidět Klinická farmakologie Klinické studie v Adolescentní pacienti ; Nežádoucí účinky Adolescentní pacienti ;; a Dávkování a podávání Adolescentní pacienti (10-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií. Ženy dospívajících by měly být poraden na vhodných antikoncepčních metodách během terapie lovastatinem (viz viz Kontraindikace a OPATŘENÍ Těhotenství ). Lovastatin has not been studied v pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Geriatrické použití

Farmakokinetická studie s lovastatinem ukázala průměrnou plazmatickou hladinu inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy přibližně o 45% vyšší u starších pacientů ve věku 70-78 let ve srovnání s pacienty ve věku 18–30 let; Zkušenosti klinického studie u starších však však naznačují, že úprava dávky na základě tohoto farmakokinetického rozdílu souvisejícího s věkem není nutná. Ve dvou velkých klinických studiích provedených s lovastatinem (Excel a Afcaps/Texcaps) 21% (3094/14850) pacientů bylo ve věku ≥ 65 let. Účinnost snižující lipidy s lovastatinem byla u starších pacientů přinejmenším stejně velká ve srovnání s mladšími pacienty a nedošlo k celkovým rozdílům v bezpečnosti oproti dávce 20 až 80 mg/den (viz viz Klinická farmakologie ).

Informace o předávkování pro Mevacor

Po perorálním podávání mevacor na myši byla pozorovaná střední letální dávka> 15 g/m².

Pět zdravých lidských dobrovolníků obdrželo až 200 mg lovastatinu jako jednu dávku bez klinicky významných nepříznivých zkušeností. Bylo hlášeno několik případů náhodného předávání; Žádní pacienti neměli žádné specifické příznaky a všichni pacienti se zotavili bez následků. Maximální odebraná dávka byla 5-6 g.

Dokud není získáno další zkušenosti, nelze doporučit žádné specifické léčby předávkování pomocí Mevacor.

Dialyzabilita lovastatinu a jeho metabolitů u člověka není v současnosti známa.

Kontraindikace pro Mevacor

Hypersenzitivita na jakoukoli složku tohoto léku.

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení sérových transamináz (viz Varování ).

Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Itrakonazol ketoconazol Posaconazol Voriconazol HIV proteázy inhibitory boceprevir telaprevir erythromycin klaritromycin telithromycin a nefazodon) (viz nefazodon) (viz nefazodon)) Varování Myopatie/rhabdomyolýza ).

Těhotenství a lactation (see OPATŘENÍ Těhotenství a Ošetřovatelské matky ). Ateroskleróza is a chronic process a the discontvuation of lipid-lowervg drugs durvg pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperCholesterolemia. Moreover Cholesterol a other products of the Cholesterol biosynthesis pathway are essential components for fetal development vcludvg synthesis of steroids a cell membranes. Because of the ability of vhibitors of HMG-CoA reductase such as Mevacor to decrease the synthesis of Cholesterol a possibly other products of the Cholesterol biosynthesis pathway Mevacor is contravdicated durvg pregnancy a v nursvg mothers. Mevacor should be admvistered to women of childbearvg age only when such patients are highly unlikely to conceive. If the patient becomes pregnant while takvg this drug Mevacor should be discontvued immediately a the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see OPATŘENÍ Těhotenství ).

Klinická farmakologie for Mevacor

Zapojení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) do aterogeneze bylo v klinických a patologických studiích dobře i v mnoha experimentech na zvířatech dobře. Epidemiologické a klinické studie prokázaly, že vysoký LDL-C a lipoproteinový cholesterol s nízkou hustotou (HDLC) jsou spojeny s koronárními srdečními chorobami. Riziko vzniku koronárních srdečních chorob je však kontinuální a odstupňováno v rozsahu hladin cholesterolu a mnoho koronárních událostí se vyskytuje u pacientů s celkovým cholesterolem (celkem C) a LDL-C na spodním konci tohoto rozsahu.

Bylo prokázáno, že Mevacor snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-C. LDL je tvořen lipoproteinem s velmi nízkou hustotou (VLDL) a je katabolizován převážně vysokou afinitní LDL receptorem. Mechanismus účinku Mevacor snižující LDL může zahrnovat jak snížení koncentrace VLDL-C a indukci LDL receptoru, což vede ke snížení produkce a/nebo zvýšeného katabolismu LDL-C. Apolipoprotein B také podstatně klesá během léčby mevacorem. Protože každá částice LDL obsahuje jednu molekulu apolipoproteinu B a protože malý apolipoprotein B se nachází v jiných lipoproteinech, což silně naznačuje, že Mevacor nezpůsobuje pouze ztrátu cholesterolu z LDL, ale také snižuje koncentraci cirkulačních částic LDL. Kromě toho může Mevacor způsobit zvýšení variabilní velikosti v HDL-C a mírně snižuje triglyceridy VLDL-C a plazmy (TG) (viz viz Tabulky II-IV podle klinických studií ). The effects of Mevacor on Lp(a) fibrvogen a certav other vdependent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Mevacor je specifický inhibitor HMG-CoA reduktázy enzym, který katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát. Převod HMG-CoA na mevalonát je časným krokem v biosyntetické cestě pro cholesterol.

Farmakokinetika

Lovastatin je lakton, který je snadno hydrolyzován nadarmo na odpovídající a-hydroxyacid silný inhibitor HMG-CoA reduktázy. Inhibice HMG-CoA reduktázy je základem pro test ve farmakokinetických studiích a-hydroxyacidových metabolitů (aktivních inhibitorů) a po základní hydrolýze aktivních plus latentní inhibitory) v plazmě po podání lovastatinu.

Po perorální dávce 14c-značeného lovastatinu u člověka bylo 10% dávky vylučováno močí a 83% ve stolici. Ten představuje absorbované ekvivalenty léčiva vylučujících ve žluči a jakýkoli neabsorbovaný lék. Plazmatické koncentrace celkové radioaktivity (lovastatin plus 14c-metabolity) dosáhly vrcholu 2 hodiny a rychle klesly na přibližně 10% vrcholu o 24 hodin po dávce. Absorpce lovastatinu odhadovala vzhledem k intravenózní referenční dávce u každého ze čtyř testovaných živočišných druhů průměrně asi 30% perorální dávky. Ve studiích na zvířatech po perorální dávkování měl lovastatin vysokou selektivitu pro játra, kde dosáhl podstatně vyšších koncentrací než v tkáních bez cíle. Lovastatin podléhá rozsáhlé extrakci prvního průchodu v játrech v jeho primárním místě účinku s následným vylučováním ekvivalentů léčiva ve žluči. V důsledku rozsáhlé jaterní extrakce lovastatinu je dostupnost léčiva pro obecný oběh nízká a variabilní. U jediné dávkové studie u čtyř hypercholesterolemických pacientů se odhadovalo, že méně než 5% perorální dávky lovastatinu dosahuje obecné cirkulace jako aktivních inhibitorů. Po podání tablety lovastatinu byl variační koeficient založený na variabilitě mezi subjekty přibližně 40% pro plochu pod křivkou (AUC) celkové inhibiční aktivity v obecném oběhu.

Lovastatin i jeho metabolit a-hydroxyacid jsou vysoce vázány (> 95%) na lidské plazmatické proteiny. Studie na zvířatech prokázaly, že lovastatin protíná hematoence a placentární bariéry.

Hlavními aktivními metabolity přítomné v lidské plazmě jsou a-hydroxyacid lovastatinu jeho 6'-hydroxy derivát a dva další metabolity. Vrcholové plazmatické koncentrace aktivních i celkových inhibitorů byly dosaženy do 2 až 4 hodin po podání dávky. Zatímco doporučený rozsah terapeutických dávek je 10 až 80 mg/den linearita inhibiční aktivity v obecném oběhu byl stanoven jedinou dávkovou studií využívající dávky lovastatinové tablety od 60 do 120 mg. S jednou denním dávkovacím režimem plazmatické koncentrace celkových inhibitorů v dávkovacím intervalu dosáhly ustáleného stavu mezi druhým a třetím dnem terapie a bylo asi 1,5násobkem těch po jedné dávce. Když byl lovastatin podáván za podmínek nalačno, byly plazmatické koncentrace celkových inhibitorů v průměru asi dvě třetiny, které byly nalezeny, když byl lovastatin podáván okamžitě po standardním testovacím jídle.

Ve studii pacientů se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 10-30 ml/min) byly plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jedné dávce lovastatinu přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

In a study including 16 elderly patients between 70-78 years of age who received MEVACOR 80 mg/day the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity was increased approximately 45% compared with 18 patients between 18-30 years of age (see OPATŘENÍ Geriatrické použití ).

Ačkoli bylo prokázáno, že mechanismus není plně pochopen, že cyklosporin zvyšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvýšení AUC pro lovastatin a lovastatinovou kyselinu je pravděpodobně částečně způsobeno inhibicí CYP3A4.

Riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA v plazmě. Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit plazmatickou hladinu inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA a zvýšit riziko myopatie (viz viz Varování Myopatie/rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: Lékové interakce ).

Lovastatin je substrát pro izoformu 3A4 Cytochromu P450 (CYP3A4) (viz OPATŘENÍ: Lékové interakce ). Grapefruitový džus contavs one or more components that vhibit CYP3A4 a can vcrease the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study¹ 10 subjektů konzumovalo 200 ml dvojité grapefruitové šťávy (jedna plechovka zmrazeného koncentrátu zředěná jednou spíše než 3 plechovkami vody) třikrát denně po dobu 2 dnů a další 200 ml grapefruitové šťávy s dvojitou pevností spolu s a 30 a 90 minut po třetí denní dávce 80 mg lovastatinu. Tento režim grapefruitové šťávy vedl k průměrnému zvýšení sérové ​​koncentrace lovastatinu a jeho a-hydroxyacidového metabolitu (měřeno plochou pod křivkou koncentrace času) 15násobného a pětinásobného respektive [měřeno pomocí chemického testu-chromatografii kapaliny]. Ve druhé studii 15 subjektů spotřebovalo jednu 8 oz sklenici grapefruitové šťávy s jednou pevností (jedna plechovka zmrazeného koncentrátu zředěná 3 plechovkami s vodou) se snídaní po dobu 3 po sobě jdoucích dnů a jednu dávku 40 mg lovastatinu večer třetího dne. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using an enzyme inhibition assay both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold respectively and of lovastatin and its a-hydroxyacid metabolit [měřeno pomocí chemického testu-kapalinová chromatografie/tandemová hmotnostní spektrometrie-odlišná od studie použité v první 1 studii] 1,94krát a 1,57krát. Účinek množství grapefruitové šťávy mezi těmi, které se používají v těchto dvou studiích o lovastatinové farmakokinetice, nebyl studován.

Tabulka I: Vliv jiných léků na vystavení lovastatinu, když byly oba společně spravovány

Klinické studie v Adults

Ukázalo se, že Mevacor je vysoce účinný při snižování celkového C a LDL-C v heterozygotních familiárních a ne-familiálních formách primární hypercholesterolémie a ve smíšené hyperlipidemii. Označená odpověď byla pozorována do 2 týdnů a maximální terapeutická odpověď došlo během 4-6 týdnů. Reakce byla udržována během pokračování terapie. Jednotlivé denní dávky uvedené ve večerních hodinách byly účinnější než stejná dávka dávající ráno snad proto, že cholesterol je syntetizován hlavně v noci.

V multicentrice dvojitě zaslepených studií u pacientů s familiární nebo ne-familiální hypercholesterolemií mevacor podávaný v dávkách v rozmezí od 10 mg q.p.m. na 40 mg B.I.D. byl srovnáván s placebem. Mevacor trvale a významně snížil poměr celkového C-HDL-C celkového C/ HDL-C v plazmě a poměr LDLC/ HDL-C. Kromě toho Mevacor produkoval zvýšení variabilní velikosti v HDL-C a mírně sníženo VLDL-C a plazmatický TG (viz tabulky II až IV pro výsledky odezvy dávky). Výsledky studie u pacientů s primární hypercholesterolemií jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II: Mevacor vs. placebo (průměrná procenta změny oproti základní linii po 6 týdnech)

Mevacor was compared to cholestyramve v a raomized open parallel study. The study was performed with patients with hyperCholesterolemia who were at high risk of myocardial vfarction. Summary results are presented v Table III.

Tabulka III: Mevacor vs. cholestyramin (procento změny oproti základní linii po 12 týdnech)

Mevacor was studied v controlled trials v hyperCholesterolemic patients with well-controlled nonvsulv dependent Diabetes mellitus s normální funkcí ledvin. Účinek Mevacor na lipidy a lipoprotevs a the safety profile of Mevacor were similar to that demonstrated v studies v nondiabetics. Mevacor had no clvically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Rozšířené klinické hodnocení studie lovastatin (Excel)

Mevacor byl porovnán s placebem u 8245 pacientů s hypercholesterolemií (celkem C 240-300 mg/dl [6,2 mmol/l-7,6 mmol/l] LDL-C> 160 mg/dl [4,1 mmol/l]) v randomizované dvojité paralelní paralelní 48-týdenní excelní studii. Všechny změny v měření lipidů (tabulka IV) u pacientů léčených Mevacor byly související s dávkou a významně se lišily od placeba (P ≤ 0,001). Tyto výsledky byly udržovány během studie.

Tabulka IV: Mevacor vs. placebo (procento změn od základní linie - průměrné hodnoty mezi 12. a 48 týdny)

Studie prevence letectva/Texas Coronary Ateroskleróza (AFCAPS/TEXCAPS)

Studie prevence letectva/texaské koronární aterosklerózy (AFCAPS/Texcaps) dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná primární preventivní studie prokázala, že léčba mevakorem snížila míru akutních hlavních koronárních událostí (složený koncový koncový infarkt infarkce nestabilního anginy) a náhlé srdeční smrt) během mediánu 5,1 let po dobu 5.1 let. Účastníky byli muži středního věku a starší muži (ve věku 45–73 let) a ženy (ve věku 55–73) bez symptomatického kardiovaskulárního onemocnění s průměrem až středně zvýšenou celkovou C a LDL-C pod průměrem HDL-C a které byly vystaveny vysokému riziku na základě zvýšeného celkového C/HDL-C. Kromě věku 63% účastníků mělo alespoň jeden další rizikový faktor (základní hodnota HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smokvg a diabetes).

AFCAPS/TEXCAPS Zapsal 6605 účastníků (5608 mužů 997 žen) na základě následujících kritérií vstupu lipidů: celkový rozsah C 180-264 mg/dl LDL-C rozmezí 130-190 mg/dl HDL-C ≤ 45 mg/dl pro muže a ≤ 47 mg/dl pro ženy a tg/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl. Účastníci byli léčeni standardní péčí včetně stravy a buď Mevacor 20-40 mg denně (n = 3304) nebo placebo (n = 3301). Přibližně 50% účastníků léčených Mevacorem bylo titrováno na 40 mg denně, když jejich LDL-C zůstala> 110 mg/dl při počáteční dávce 20 mg.

Mevacor reduced the risk of a first acute hlavní coronary event the primary efficacy endpovt by 37% (Mevacor 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 1). A first acute hlavní coronary event was defved as myocardial vfarction (54 participants on Mevacor 94 on placebo) or unstable angva (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpovts Mevacor reduced the risk of unstable angva by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial vfarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002) a of undergovg coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass graftvg or percutaneous translumval coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends v risk reduction associated with treatment with Mevacor were consistent across men a women smokers a non-smokers hypertensives a non-hypertensives a older a younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) v both acute hlavní coronary events (RR 43%) a coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor v this study the effect of Mevacor on outcomes could not be adequately assessed v this subgroup.

Obrázek 1: Akutní hlavní koronární události (primární koncový bod)

Ateroskleróza

V kanadské koronární intervenční studii aterosklerózy (CCAIT) byl účinek terapie s lovastatinem na koronární aterosklerózu hodnocen koronární angiografií u hyperlipidemických pacientů. U randomizovaných pacientů s dvojitě zaslepeným klinickým hodnocením byli léčeni konvenčními měřeními (obvykle strava a 325 mg aspirinu každý druhý den) a buď lovastatin 20-80 mg denně nebo placeba. Angiogramy byly hodnoceny na začátku a ve dvou letech počítačovou kvantitativní koronární angiografií (QCA). Lovastatin významně zpomalil progresi lézí měřeno průměrnou změnou na pacienta v minimálním průměru lumenu (primární koncový bod) a procentuální průměr a snížil proporce pacientů kategorizovaných s progresí onemocnění (33% vs. 50%) a novými lézemi (16% vs. 32%).

V podobně navržené studii byli pacienti s monitorovanou regresní studií aterosklerózy (MARS) léčeni stravou a buď lovastatinem 80 mg denně nebo placebem. Pro primární koncový bod nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi lovastatinem a placebem (průměrná změna na pacienta v procentuální stenóze všech lézí) nebo pro většinu sekundárních koncových bodů QCA. Vizuální hodnocení angiografové, kteří vytvořili konsensuální názor na celkovou angiografickou změnu (skóre globální změny), bylo také sekundárním koncovým bodem. V tomto koncovém bodě bylo významné zpomalení onemocnění pozorováno u regrese u 23% pacientů léčených lovastatinem ve srovnání s 11% pacientů s placebem.

Ve studii léčby familiární aterosklerózy (FATS) buď lovastatin nebo niacin v kombinaci s sekvestrant žlučové kyseliny po dobu 2,5 roku u hyperlipidemických subjektů významně snížila frekvenci progrese a zvýšila frekvenci regrese koronárních aterosklerotických lézí QCA ve srovnání s dietou a v některých případech nízká dávka rezidence.

Účinek lovastatinu na progresi aterosklerózy v koronárních tepnách byl potvrzen podobnými nálezy v jiné vaskulatuře. Ve studii progresi asymptomatické karotidové tepny (ACAP) byl účinek terapie lovastatinem na karotidovou aterosklerózu hodnocen ultrasonografií s Hyperlipidemickým pacienty s časnými karotidovými lézemi a bez známého koronárního srdečního onemocnění na základě. V této dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii bylo 919 pacientů randomizováno v faktoriálním designu 2 x 2 na placebo lovastatin 10-40 mg denně a/nebo warfarin. Ultrasonogramy karotidových stěn byly použity ke stanovení změny na pacienta z výchozí hodnoty na tři roky v průměrné maximální intimální střední tloušťce (IMT) 12 měřených segmentů. U pacientů, kteří dostávali samotný lovastatin, došlo k významné regresi karotidových lézí ve srovnání s těmi, kteří dostávali samotné placebo (p = 0,001). Prediktivní hodnota změn v IMT pro mrtvici dosud nebyla stanovena. Ve skupině lovastatinu došlo k významnému snížení počtu pacientů s velkými kardiovaskulárními příhody vzhledem ke skupině placeba (5 vs. 14) a významné snížení úmrtnosti na všechny příčiny (1 vs. 8).

Oko

V populaci pacientů byla zahrnuta v raných klinických studiích s lovastatinem vysoká prevalence základních lentikulárních opacit. Během těchto pokusů byl vzhled nových opacit zaznamenán ve skupinách lovastatinu i placeba. U pacientů, kteří měli nové opacity, nedošlo k žádné klinicky významné změně zrakové ostrosti, ani nebyl žádný pacient, včetně pacientů s opacitami zaznamenanými na začátku, které byly vystaveny terapii z důvodu snížení zrakové ostrosti.

Tříletá dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie u hypercholesterolemických pacientů k posouzení účinku lovastatinu na lidskou čočku prokázalo, že neexistovaly žádné klinicky nebo statisticky významné rozdíly mezi lovastatinem a placebem ve skupinách incidence nebo progresi lentikulárních opacionů. Neexistují žádná kontrolovaná klinická data hodnotící čočku k dispozici k léčbě po třech letech.

Klinické studie v Adolescentní pacienti

Účinnost lovastatinu u dospívajících chlapců s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

V dvojitě slepé studii s placebem kontrolovanou 132 chlapců ve věku 10-17 let (průměrný věk 12,7 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HEFH) byla randomizována na lovastatin (n = 67) nebo placebo (n = 65) po dobu 48 týdnů. Začlenění do studie vyžadovalo základní úroveň LDL-C mezi 189 a 500 mg/dl a alespoň jeden rodič s úrovní LDL-C> 189 mg/dl. Průměrná základní hodnota LDL-C byla 253,1 mg/dl (rozmezí: 171-379 mg/dl) ve skupině Mevacor ve srovnání s 248,2 mg/dl (rozmezí: 158,5-413,5 mg/dl) ve skupině s placebem. Dávka lovastatinu (jednou denně večer) byla 10 mg po dobu prvních 8 týdnů 20 mg za druhých 8 týdnů a 40 mg poté.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C a apolipoprotev B (see Table V).

Tabulka V: Účinky lovastatinu snižující lipidy u dospívajících chlapců s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (průměrná procenta změny z výchozí hodnoty v 48 týdnu v úmyslu o léčbu populace)

Průměrně dosažená hodnota LDL-C byla 190,9 mg/dl (rozmezí: 108-336 mg/dl) ve skupině Mevacor ve srovnání s 244,8 mg/dl (rozmezí: 135-404 mg/dl) ve skupině s placebem.

Účinnost lovastatinu u postmarchických dívek s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

V dvojitě slepé placebem kontrolované studii 54 dívek ve věku 10-17 let, které byly po dobu 24 týdnů nejméně 1 rok po menarchii s HEFH, byly randomizovány na lovastatin (n = 35) nebo placebo (n = 19). Začlenění do studie vyžadovalo základní úroveň LDL-C 160-400 mg/dl a rodičovskou anamnézu familiární hypercholesterolémie. Průměrná základní hodnota LDL-C byla 218,3 mg/dl (rozmezí: 136,3-363,7 mg/dl) ve skupině Mevacor ve srovnání s 198,8 mg/dl (rozmezí: 151,1-283,1 mg/dl) ve skupině s placebem. Dávka lovastatinu (jednou denně večer) byla 20 mg po dobu prvních 4 týdnů a 40 mg poté.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C a apolipoprotev B (see Table VI).

Tabulka VI: Účinky lovastatinu snižující lipidy u post-menarchálních dívek s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (průměrná procenta změny z výchozí hodnoty ve 24. týdnu v záměru k léčbě populace)

Průměrná hodnota LDL-C byla 154,5 mg/dl (rozmezí: 82-286 mg/dl) ve skupině Mevacor ve srovnání s 203,5 mg/dl (rozmezí: 135-304 mg/dl) ve skupině s placebem.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla studována u dětí. Dlouhodobá účinnost lovastatinové terapie v dětství za účelem snížení morbidity a úmrtnosti v dospělosti nebyla stanovena.

Reference

¹ Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

malá kulatá bílá pilulka m 2

Informace o pacientovi pro mevacor

Pacienti by měli být informováni o látkách, které by neměly brát souběžně s Mevacorem a mělo by být doporučeno, aby se nahlásili okamžitě nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou nebo pokud svalové příznaky a příznaky přetrvávají po ukončení mevacoru (viz níže uvedený seznam a níže Varování Myopatie/rhabdomyolýza). Patients should also be advised to vform other physicians prescribvg a new medication that they are takvg Mevacor.

Před zahájením terapie se doporučuje zkontrolovat jaterní enzymy a pokud se vyskytnou příznaky nebo příznaky poškození jater. Všichni pacienti léčeni Mevacorem by měli být doporučeni, aby okamžitě nahlásili jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavové anorexie pravé horní břišní nepohodlí tmavé moči nebo žloutenka .