VAROVÁNÍ

Fetální toxicita

• Když je těhotenství detekováno co nejdříve ukončit Benicar HCT [viz varování a OPATŘENÍ ].
• Drogy, které působí přímo na renin-angiotens v systému, mohou způsobit vývoj plodu zranění a smrt [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Benicar HCT

Benicar HCT (Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid) je kombinací receptorového antagonisty angiotensinu II (AT AT₁ podtyp) olmesartan medoxomil a thiazidový diuretický hydrochlorothiazid (HCTZ).

Olmesartan medoxomil je 23-dihydroxy-2-butenyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [p- (o-1htetrazol-5-ylfenyl) benzyl] imidazol-5-karboxylát cyklický 23-kahno.

Jeho empirický vzorec je C₂₉H₃₀N₆O₆ a jeho strukturální vzorec je:

Olmesartan medoxomil je bílý až světle nažloutlý bílý prášek nebo krystalický prášek s molekulovou hmotností 558,6. Je prakticky nerozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v methanolu.

Hydrochlorothiazid je 6-chlor-34-dihydro-2H-124-benzo-thiadiazin-7-sulfonamid 11-oxid. Jeho empirický vzorec je C₇H₈CLN₃O₄S₂ a jeho strukturální vzorec je:

Hydrochlorothiazid je bílý nebo prakticky bílý krystalický prášek s molekulovou hmotností 297,7. Hydrochlorothiazid je mírně rozpustný ve vodě, ale volně rozpustný v roztoku hydroxidu sodného.

Benicar HCT je k dispozici pro perorální podávání v tabletách obsahujících 20 mg nebo 40 mg olmesartan medoxomilu v kombinaci s 12,5 mg hydrochlorothiazidu nebo 40 mg olmesartan medoxomilu kombinované s 25 mg hydrochlorothiazidu. Neaktivní složky zahrnují: hydroxypropylcelulóza hypromelóza laktóza monohydrát s nízkým substituovaným hydroxypropylcelullulózou stearátu mikrokrystalického mikrokrystalického celulózy červeného oxidu železa majáku titaničitý oxid oxid železo.

Použití pro benicar HCT

Benicar HCT (Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid) je indikován pro léčbu hypertenze ke snížení krevního tlaku. Benicar HCT není označen pro počáteční terapii hypertenze [viz Dávkování a podávání ].

Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with BENICAR HCT.

Kontrola vysokého krevního tlaku by měla být součástí komplexního léčby kardiovaskulárních rizik, včetně vhodné kontroly lipidů Diabetes Management Antitrombotic Therapy Cvičení kouření a omezeného příjmu sodíku. Mnoho pacientů bude vyžadovat více než jeden lék k dosažení cílů krevního tlaku. Konkrétní rady o cílech a managementu viz zveřejněné pokyny, jako jsou pokyny národního vzdělávacího programu s vysokým krevním tlakem, společný národní výbor pro hodnocení detekce prevence a léčbu vysokého krevního tlaku (JNC).

V randomizovaných kontrolovaných studiích bylo prokázáno mnoho antihypertenzivních léčiv z různých farmakologických tříd as různými mechanismy účinku, aby se snížila kardiovaskulárnímorbidita a úmrtnost a lze dojít k závěru, že se jedná o snížení krevního tlaku a nikoli jiné farmakologické vlastnosti léků, které jsou za tyto přínosy do značné míry odpovědné. Největším a nejkonzistentnějším přínosem pro kardiovaskulární výsledky bylo snížení rizika mrtvice, ale pravidelně bylo také pozorováno snížení mrtvice, ale také snížení infarktu myokardu a kardiovaskulární úmrtnosti.

Zvýšený systolický nebo diastolický tlak způsobuje zvýšené kardiovaskulární riziko a absolutní zvýšení rizika na mmHg je vyšší při vyšších krevních tlacích, takže i mírné snížení těžké hypertenze může poskytnout značné přínosy. Relativní snížení rizika ze snižování krevního tlaku je napříč populacemi podobné s různým absolutním rizikem, takže absolutní přínos je větší u pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku nezávisle na jejich hypertenzi (například pacienti s diabetem nebo hyperlipidemií) a očekává se, že tito pacienti budou mít prospěch z agresivnější léčby k nižším cíli krevního tlaku.

Některá antihypertenzivní léčiva mají menší účinky na krevní tlak (jako monoterapie) u černých pacientů a mnoho antihypertenziv má další schválené indikace a účinky (např. Na srdeční selhání anginy nebo diabetické onemocnění ledvin). Tyto úvahy mohou vést výběr terapie. Sekce nebo podkapitoly vynechané z úplných informací o předepisování nejsou uvedeny.

Benicar HCT lze použít samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivními drogami.

Dávkování pro Benicar HCT

Doporučená počáteční dávka Benicar HCT je 40/12,5 mg jednou denně u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován olmesartanovou monoterapií. Dávka může být v případě potřeby titrována až 40 /25 mg.

Doporučená počáteční dávka Benicar HCT je 20/12,5 mg jednou denně u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován monoterapií HCT nebo který zažívá nežádoucí účinky omezující dávku s hydrochlorothiazidem. Dávka může být v případě potřeby titrována až 40 /25 mg.

Pacienti titrovaní na jednotlivé složky (olmesartan a hydrochlorothiazid) mohou místo toho dostávat odpovídající dávku Benicar HCT.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Benicar HCT (Olmesartan / Hydrochlorothiazid) je dodáván jako filmové tablety bez skóre:

• 20 mg/12,5 mg červeno-žluté kruhové debasované sankyo na jedné straně a C22 na druhé straně
• 40 mg/12,5 mg červeno-žluté oválné debudené s Sankyo na jedné straně a C23 na druhé straně
• 40 mg/25 mg Pink Oval Debossed s Sankyo na jedné straně a C25 na druhé straně

Skladování a manipulace

Benicar HCT je dodáván následovně:

Tablety jsou zabaleny takto:

Skladování

Uložte při 20-25 ° C (68-77 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vyrobeno pro Daiichi Sankyo Inc. Parsippany New Jersey 07054. Revidováno: únor 2016

Vedlejší účinky for Benicar HCT

Následující nežádoucí účinky s Benicar HCT jsou popsány jinde:

• Hypotenze u pacientů odolných k objemu nebo soli [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Narušená funkce ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Elektrolyt a metabolická nerovnováha [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Akutní myopie a glaukom sekundárního úhlu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Systémový lupus erythematosus [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Sprue-like enteropatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid

Současné použití olmesartanu medoxomilu a hydrochlorothiazidu bylo hodnoceno z hlediska bezpečnosti u 1243 hypertenzních pacientů. Léčba olmesartanem medoxomilem a hydrochlorothiazidem byla dobře tolerována výskytem nežádoucích účinků podobných úniku placeba. Nežádoucí účinky byly obecně mírné přechodné a nebyly závislé na dávce olmesartanu medoxomilu a hydrochlorothiazidu.

Míra výběru pro nežádoucí účinky ve všech pokusech s hypertenzními pacienty byla 2,0% (25/1243) na Olmesartan Medoxomil plus hydrochlorothiazid a 2,0% (7/342) na placebu.

V placebem kontrolované faktoriální klinické studii Olmesartan Medoxomil (2,5 mg až 40 mg) a hydrochlorothiazidu (12,5 mg až 25 mg) Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 se vyskytovaly u> 2% pacientů a na olmesartan medoxomil a kombinaci hydrochlorothiazide než na placebo.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve faktoriální studii s pacienty s hypertenzí

Jiné nežádoucí účinky, které byly zaznamenány s výskytem větších než 1,0%, zda připsané léčbě u více než 1200 hypertenzních pacientů léčených olmesartanem medoxomilem a hydrochlorothiazidem v kontrolovaných nebo otevřených studiích je uvedeno níže.

Tělo jako celek: Periferní otok

Střední a periferní nervový systém: závrať

Gastrointestinal: břišní bolest dyspepsie gastroenteritida průjem

Jak aplikovat krém na infekci kvasinek

Játra a biliární systém: Sgot zvýšil GGT zvýšené alt se zvýšil

Metabolický a nutriční: Kreatin fosfokináza se zvýšila

Muskuloskeletální: Artritida Artralgia Myalgia

Respirační systém: kašel

Poruchy kůže a přívěsků: vyrážka

Močový systém: hematurie

Edém obličeje byl hlášen u 2/1243 pacientů, kteří dostávali olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid. Angioedém byl hlášen u antagonistů receptoru angiotensinu II včetně Benicar HCT.

Hydrochlorothiazid

Níže jsou uvedeny další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s hydrochlorothiazidem:

Tělo jako celek: slabost

Zažívací: Žluhovka z pankreatitidy (intrahepatická cholestatická žloutenka) Siladenitida křeče v žaludku podráždění žaludku

Hematologické: Aplastická anémie Agranulocytóza Leukopenie Hemolytická anémie trombocytopenie

Hypersenzitivita: Fotoresenzitivita purpura Urticaria Necrotizující angiitida (vaskulitida a kožní vaskulitida) horečka respirační úzkosti včetně pneumonitidy a plicního edému Anafylaktické reakce

Metabolický: Glykosurie hyperurikémie

Muskuloskeletální: Svazm svalu

Nervový systém/psychiatrický: neklid

Renal: Intersticiální nefritida renální dysfunkce

Kůže: Erythema Multiforme včetně Stevens-Johnsona syndromu Exfoliativní dermatitida včetně toxické epidermální nekrolýzy

Speciální smysly: Přechodné rozmazané vidění Xanthopsia

Zjištění klinických laboratorních testů

Kreatinin/krevní močovina dusík (DOBRÝ): Drobné zvýšení kreatininu a BUN se vyskytlo u 1,7% a 2,5%, respektive u pacientů užívajících Benicar HCT a 0% a 0%, respektive, respektive placebo v kontrolovaných klinických studiích.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Benicar HCT byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva:

Tělo jako celek: Astenia

Gastrointestinal: Zvracení

Metabolický: Hyperkalémie

Muskuloskeletální: Rhabdomyolýza

Kůže a přílohy: Alopecie

Údaje z jedné kontrolované studie a epidemiologické studie naznačují, že olmesartan s vysokou dávkou může zvýšit kardiovaskulární (CV) riziko u diabetických pacientů, ale celkové údaje nejsou přesvědčivé. Randomizovaná studie s dvojitě zaslepeným plánem kontrolovanou placebem (randomizovaná studie prevence mikroalbuminurie olmesartanu olmesartanu a diabetes n = 4447) zkoumala použití olmesartanu 40 mg denně vs. placebo u pacientů s diabetes typu 2 mellitus normoalbuminurií. Studie splnila svůj primární koncový bod zpožděný nástup mikroalbuminurie, ale Olmesartan neměl žádný prospěšný účinek na pokles rychlosti glomerulární filtrace (GFR). Došlo k zjištění zvýšené úmrtnosti na CV (rozhodnutá náhlá srdeční smrt fatální infarkt myokardu fatální mrtvice revaskularizace smrt) ve skupině Olmesartan ve srovnání se skupinou placeba (15 olmesartan vs. 3 placebo HR 4,9 95% interval spolehlivosti [CI] 1,4 17), ale riziko ne-fatální infarkce (HR 0,35% CI (HR 0,64 95%) 1.18).

Epidemiologická studie zahrnovala pacienty 65 let a starší s celkovou expozicí> 300 000 pacientů. U podskupiny diabetických pacientů, kteří dostávali olmesartan s vysokou dávkou (40 mg/d) po dobu> 6 měsíců, se zdálo, že existuje zvýšené riziko úmrtí (HR 2,0 95% CI 1,1 3,8) ve srovnání s podobnými pacienty, kteří užívají jiné blokátory angiotensinu receptoru. Naproti tomu se zdálo, že použití olmesartanu olmesartanu olmesartanu u nediabetických pacientů je spojeno se sníženým rizikem úmrtí (0,46 95% CI 0,24 0,86) ve srovnání s podobnými pacienty, kteří užívají jiné blokátory angiotensinu. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami, které dostávaly nižší dávky Olmesartanu ve srovnání s jinými blokátory angiotensinu nebo těmi, kteří dostávají terapii pro <6 months.

Celkově tyto údaje vyvolávají obavy z možného zvýšeného rizika CV spojené s používáním olmesartanu s vysokým dotazou u diabetických pacientů. Existují však obavy o důvěryhodnost zjištění zvýšeného rizika CV zejména pozorování ve velké epidemiologické studii pro přínos pro přežití u nediabetik velikosti podobné nepříznivému nálezu u diabetiků.

Lékové interakce for Benicar HCT

Látky zvyšující sérový draslík

Společná podávání Benicar HCT s jinými léky, které zvyšují hladiny draslíku v séru, může vést k hyperkalémii. U těchto pacientů monitorujte draslík v séru.

Lithium

Během souběžného podávání lithia s antagonisty receptoru angiotensinu II nebo hydrochlorothiazidem bylo hlášeno zvýšení koncentrací lithia v séru a lithiové toxicitě. Monitorujte hladiny lithia v séru během souběžného použití.

Nesteroidní protizánětlivá činidla včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (inhibitory COX-2)

Olmesartan Medoxomil

U pacientů, kteří jsou objem seniory, ochutnání objemu (včetně pacientů na diuretické terapii) nebo s kompromitovanou renální funkcí společné podávání NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2 s angiotensinem II receptorovým antagonistům receptoru (včetně olmesartanu medoxomilu) může mít za následek zhoršení možného selhání republiky, včetně možného akutního renálního selhání. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Pravidelně monitorujte renální funkci u pacientů, kteří dostávali terapii Olmesartan Medoxomil a NSAID.

Antihypertenzivní účinek antagonistů receptoru angiotensinu II, včetně Olmesartan medoxomil, může být oslaben NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2.

Hydrochlorothiazid

U některých pacientů může podávání NSAID snížit diuretické natriuretické a antihypertenzivní účinky diuretik thiazidu. Proto pečlivě sledujte krevní tlak.

Duální blokáda reninových angiotens v systému

Duální blokáda RAS s blokátory angiotensinového receptoru ACE inhibitory nebo aliskiren je spojena se zvýšeným rizikem hypotenze hyperkalémie a změnami funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s monoterapií. Většina pacientů, kteří dostávají kombinaci dvou inhibitorů RAS, nezískává ve srovnání s monoterapií žádný další přínos. Obecně se vyhněte kombinovanému používání inhibitorů RAS. Pečlivě sledujte funkci ledvin a elektrolyty krevního tlaku u pacientů na benicar HCT a dalších činicích, které ovlivňují RAS.

Nepovazujte aliskiren s Benicar HCT u pacientů s diabetem [viz Kontraindikace ]. Avoid use of aliskiren with BENICAR HCT in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Colesevelam Hydrochlorid

Souběžné podávání sekvesteringového činidla žlučových kyselin Colesevelam hydrochlorid snižuje systémovou expozici a maximální plazmatickou koncentraci Olmesartanu. Podávání Olmesartanu nejméně 4 hodiny před Colesevelam hydrochloridem snížilo účinek interakce léčiva. Zvažte podávání olmesartanu nejméně 4 hodiny před dávkováním hydrochloridu Colesevelam [viz viz Klinická farmakologie ].

Použití hydrochlorothiazidu s jinými léky

Při souběžném podávání mohou následující léky interagovat s diuretikou thiazidu:

Antidiabetická léčiva (ústní činidla a inzulín): Dávkování adjustment of the antidiabetic drug may be required.

Iontové výměnné pryskyřice: Ohromující dávkování hydrochlorothiazidových a iontových výměnných pryskyřic (např. Cholestyramin colestipol) tak, že hydrochlorothiazid se podává nejméně 4 hodiny před nebo 4 - 6 hodin po podávání pryskyřic by potenciálně minimalizoval interakci [Viz viz [Viz [Viz Klinická farmakologie ].

Kortikosteroidy ACTH: Intenzifikovaná deplece elektrolytů zejména hypokalémie.

Varování pro Benicar HCT

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Benicar HCT

Fetální toxicita

Kategorie těhotenství d

Použití léků, které působí na systém renin-angiotensinu během druhého a třetího trimestru těhotenství, snižuje funkci ledvin plodu a zvyšuje fetální a novorozeneckou morbiditu a smrt. Výsledné oligohydramnios mohou být spojeny s plicní hypoplasií a kosterní deformace. Mezi potenciální novorozenecké nepříznivé účinky patří hypotenzi lebky a hypotenze lebky a smrt. Když je těhotenství detekováno, ukončete Benicar HCT co nejdříve [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Thiazidy překračují placentární bariéru a objevují se v pupečníkové krvi. Mezi nežádoucí účinky patří fetální nebo novorozenecká žloutenka a trombocytopenie [viz Použití v konkrétních populacích ].

Hypotenze u pacientů s objemem nebo odolných vůči soli

U pacientů s aktivovaným systémem renin-angiotensinu, jako jsou pacienti odolněný objemem nebo sůl (např. Pacienti léčeni vysokými dávkami diuretik), může dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby Benicar HCT. Pokud dojde k hypotenzi, měl by být pacient umístěn do polohy na zádech a v případě potřeby vzhledem k intravenózní infuzi normálního fyziologického roztoku. Když byla korigována nerovnováha elektrolytu a tekutin, Benicar HCT obvykle může pokračovat bez obtíží. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro další léčbu.

Zhoršená funkce ledvin

Změny ve funkci ledvin včetně akutního selhání ledvin mohou být způsobeny léky, které inhibují systém reninangiotensinu a diuretiky. Pacienti, jejichž funkce ledvin může částečně záviset na aktivitě systému renin-angiotensinu (např. Pacienti se stenózou renální tepny chronické onemocnění ledvin Silné městné srdeční selhání nebo vyčerpání objemu) mohou být zvláště riziko vzniku akutního selhání ledvin na Benicar HCT. U těchto pacientů pravidelně monitorujte renální funkci. Zvažte zadržení nebo přerušení terapie u pacientů, u nichž se vyvine klinicky významný pokles funkce ledvin na Benicar HCT [viz viz Lékové interakce ].

Reakce přecitlivělosti

Hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid se mohou objevit u pacientů s nebo bez anamnézy alergie nebo bronchiální astmatu, ale jsou pravděpodobnější u pacientů s takovou historií.

Elektrolyt a metabolická nerovnováha

Benicar HCT obsahuje hydrochlorothiazid, který může způsobit hypokalémii a hyponatrémii. Hypomagnesiemie může vést k hypokalémii, která může být obtížné léčit navzdory replikaci draslíku. Benicar HCT také obsahuje Olmesartan lék, který inhibuje systém renin-angiotensin (RAS). Léky, které inhibují RAS, mohou způsobit hyperkalémii. Pravidelně monitorujte sérové ​​elektrolyty. Hydrochlorothiazid může měnit toleranci glukózy a zvýšit hladinu cholesterolu a triglyceridů v séru.

Hyperurikémie may occur or frank gout may be precipitated in patients receiving thiazide therapy.

Hydrochlorothiazid decreases urinary calcium excretion a may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.

Glaukom akutní krátkozrakosti a sekundárního úhlu

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia a acute angle-closure glaucoma. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain a typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma can lead to permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angleclosure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

k čemu se používá loperamid hydrochlorid

Systémový lupus erythematosus

Bylo hlášeno, že diuretika thiazidu způsobuje exacerbaci nebo aktivaci systémového lupus erythematosus.

Sprue podobná enteropatie

U pacientů užívajících olmesartan měsíce až roky po zahájení léčiva byl hlášen těžká chronická průjem se značným úbytkem hmotnosti. Střevní biopsie pacientů často prokázaly vilus atrofii. Pokud pacient tyto příznaky vyvine během léčby Olmesartanem, vylučuje jiné etiologie. Zvažte přerušení Benicar HCT v případech, kdy není identifikována žádná jiná etiologie.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid

Nebyly provedeny žádné studie karcinogenity s olmesartanem medoxomilem a hydrochlorothiazidem.

Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazide in a ratio of 20:12.5 were negative in the Salmonella- Escherichia coli /savčí mikrosome reverzní mutační test až do maximální doporučené koncentrace destiček pro standardní testy. Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid byly testovány jednotlivě a v kombinačních poměrech 40: 12,5 20: 12,5 a 10: 12,5 pro klastogenní aktivitu v in vitro Chromozomální aberační test čínského křečka (CHL). Pro každou složku a kombinovaný poměr byla pozorována pozitivní odpověď. Mezi olmesartanem medoxomilem a hydrochlorothiazidem však nebyl detekován žádný synergismus v klastogenní aktivitě v jakémkoli kombinačním poměru. Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid v poměru 20: 12,5 podávané orálně testované negativní v nadarmo Myší kostní dřeně erytrocyt mikronukleus test při podávaných dávkách až 3144 mg/kg.

Nebyly provedeny žádné studie o poškození plodnosti s olmesartanem medoxomilem a hydrochlorothiazidem.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was on a mg/m basis about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse a a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD) revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan medoxomil.

Olmesartan medoxomil i olmesartan testovali negativní v in vitro Test transformace embryo buněk syrského křečka a neprokázal žádný důkaz genetické toxicity v testu Ames (bakteriální mutagenita). Ukázalo se však, že oba indukují chromozomální aberace v kultivovaných buňkách in vitro (čínský křeček plic) a oba byly pozitivně testovány na mutace thymidin kinázy v in vitro Test myší lymfom. Olmesartan medoxomil testoval negativní nadarmo Pro mutace ve střevě a ledvinách mutamouse a pro klastogenitu v myší kostní dřeni (mikronukleus test) při perorálních dávkách až 2000 mg/kg (olmesartan nebyl testován).

Úrodnost potkanů ​​nebyla ovlivněna podáním Olmesartan medoxomil v hladinách dávky až 1000 mg/kg/den (240krát MRHD) ve studii, při které bylo dávkování zahájeno 2 (samice) nebo 9 (samce) týdnů před pářením.

Hydrochlorothiazid

Dvouleté studie krmení u myší a potkanů ​​prováděných pod záštitou Národního toxikologického programu (NTP) neobsahovaly žádný důkaz karcinogenního potenciálu hydrochlorothiazidu u samic myší (v dávkách až přibližně 600 mg/kg/den) nebo u mužů a ženských potkanů). NTP však zjistil nejasné důkazy o hepatokarcinogenitě u samců myší.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic in vitro V testu mutagenity Ames Salmonella typhimurium kmeny TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 a TA 1538 nebo v testu vaječníku čínského křečka (CHO) na chromozomální aberace. Také to nebylo genotoxické nadarmo v testech používající chromozomy kostní dřeně v zárodečných buňkách myších nebo Drosophila Gen recesivní letální vlastnosti vázaný na pohlaví. Pozitivní výsledky testů byly získány v in vitro Výměna chromatidů Cho Sisterst (klastogenita) Test test a test myší lymfomové buňky (mutagenita) a Aspergillus Nidulans Nedisjunkční test.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice a rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 a 4 mg/kg respectively prior to mating a throughout gestation.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Kategorie těhotenství d

Použití léků, které působí na systém renin-angiotensinu během druhého a třetího trimestru těhotenství, snižuje funkci ledvin plodu a zvyšuje fetální a novorozeneckou morbiditu a smrt. Výsledné oligohydramnios mohou být spojeny s plicní hypoplasií a kosterní deformace. Mezi potenciální novorozenecké nepříznivé účinky patří hypotenzi lebky a hypotenze lebky a smrt. Když je detekováno těhotenství co nejdříve ukončit Benicar HCT. Tyto nepříznivé výsledky jsou obvykle spojeny s užíváním těchto léků ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Většina epidemiologických studií zkoumajících abnormality plodu po vystavení antihypertenziva v prvním trimestru nevýšívané léky ovlivňující systém renin-angiotensinu od jiných antihypertenzivních látek. Pro optimalizaci výsledků pro matku i plod je důležité vhodné řízení mateřské hypertenze během těhotenství.

V neobvyklém případě, že neexistuje žádná vhodná alternativa k terapii léků ovlivňujícími systém reninangiotensinu pro konkrétní pacienta, který uvedlo matku potenciálního rizika pro plod. Proveďte sériové ultrazvukové zkoušky k posouzení intraamniotického prostředí. Pokud je pozorována oligohydramnios, přesahujte Benicar HCT, pokud se pro matku považuje za záchranu života. Testování plodu může být vhodné na základě týdne těhotenství. Pacienti a lékaři by si však měli být vědomi toho, že oligohydramnios se nemusí objevit, dokud plod utrpěl nevratné zranění. Pečlivě pozorujte kojence s historií v expozici dělohy Benicar HCT pro hypotenzi oligurie a hyperkalémie [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je Olmesartan vylučován v lidském mléce, ale Olmesartan je vylučován při nízké koncentraci v mléce laktačních potkanů. Thiazidy se objevují v lidském mléce. Vzhledem k potenciálu nepříznivých účinků na ošetřovatelské dítě by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo přerušit Benicar HCT s ohledem na význam drogy pro matku.

Dětské použití

Novorozenci s historií in -vystavení dělohy Benicar HCT:

Pokud dojde k oligurii nebo hypotenzi, přímo pozornost na podporu krevního tlaku a renální perfuze. Výměnné transfuze nebo dialýza mohou být vyžadovány jako prostředek k obrácení hypotenze a nahrazení narušené renální funkce.

Bezpečnost a účinnost Benicar HCT u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie Benicar HCT nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a doprovodných onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Olmesartan a hydrochlorothiazide are substantially excreted by the kidney a the risk of toxic reactions to BENICAR HCT may be greater in patients with impaired renal function.

Poškození ledvin

Bezpečnost a účinnost benicar HCT u pacientů s těžkým poškozením ledvin (CRCL ≤ 30 ml/min) nebyla stanovena. U pacientů s mírným (CRCL 60-90 ml/min) nebo mírným (CRCL 30-60) renálním poškozením není nutná úprava dávky.

Poškození jater

Olmesartan medoxomil

U pacientů s mírným onemocněním jater není nutná žádná úprava dávky.

Hydrochlorothiazid

Drobné změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou u pacientů se zhoršenou jaterní funkcí nebo progresivním onemocněním jater vyvolat jaterní kóma.

Informace o předávkování pro Benicar HCT

Olmesartan Medoxomil

K dispozici jsou omezené údaje související s předávkováním Olmesartan Medoxomil u lidí. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze a tachykardie; Bradycardia by se mohla setkat, pokud dojde k parasympatické (vagální) stimulaci. Pokud by měla být zahájena symptomatická hypotenze, měla by být zahájena podpůrná léčba. Dialyzabilita Olmesartanu není známa.

Ve studiích akutní toxicity u myší a potkanů ​​nebyla pozorována žádná letalitalita, která byla podána jednotlivých perorálních dávkách až do 2000 mg/kg olmesartan medoxomilu. Minimální letální perorální dávka olmesartanu medoxomilu u psů byla větší než 1500 mg/kg.

Hydrochlorothiazid

Nejběžnějšími příznaky a příznaky předávkování hydrochlorothiazidem pozorované u lidí jsou příznaky způsobené vyčerpáním elektrolytů (hypokalémie hypochloremie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Pokud byla také podávána digitalis, může hypokalémie zdůraznit srdeční arytmie. Stupeň, v jakém je hydrochlorothiazid odstraněn hemodialýzou, nebyl stanoven. Orální LD50 hydrochlorothiazidu je větší než 10 g/kg u myší i potkanů.

Kontraindikace pro Benicar HCT

Benicar HCT je kontraindikován:

• U pacientů s přecitlivělostí na jakoukoli složku Benicar HCT [viz Nežádoucí účinky ]
• U pacientů s anurií [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ]
• Pro souvislost s Aliskiren u pacientů s diabetem [viz Lékové interakce ].

Klinická farmakologie for Benicar HCT

Mechanismus působení

Olmesartan Medoxomil

Angiotensin II je tvořen angiotensinem I v reakci katalyzované enzymem angiotensinem (ACE Kinináza II). Angiotensin II je hlavním tiskovým činidlem systému renin-angiotensinu s účinky, které zahrnují vazokonstrikční stimulaci syntézy a uvolňování srdeční stimulace aldosteronu a reabsorpci sodíku. Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinky angiotensinu II selektivním blokováním vazby angiotensinu II na AT AT₁ Receptor ve vaskulárním hladkém svalstvu. Jeho působení je proto nezávislé na cestách pro syntézu angiotensinu II.

AT₂ Receptor se nachází také v mnoha tkáních, ale není známo, že tento receptor je spojen s kardiovaskulární homeostázou. Olmesartan má více než 12500krát větší afinitu k AT₂ receptor než pro AT₂ receptor.

Blokáda receptoru angiotensinu II inhibuje negativní regulační zpětnou vazbu angiotensinu II na sekreci reninu, ale výsledná zvýšená aktivita reninu v plazmě a hladiny cirkulujícího angiotensinu II nepřekonává účinek olmesartanu na krevní tlak.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretion of sodium a chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases in plasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss a decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is not fully understood.

Farmakodynamika

Olmesartan Medoxomil

Dávky olmesartanu medoxomilu 2,5 až 40 mg inhibují účinky infuze angiotensinu I. Doba trvání inhibičního účinku souvisí s dávkou s dávkami olmesartanu medoxomil> 40 mg poskytování> 90% inhibice po 24 hodinách.

Plazmatické koncentrace angiotensinu I a angiotensinu II a plazmatického reninového aktivity (PRA) se zvyšují po jediném a opakovaném podání olmesartan medoxomilu na zdravé subjekty a hypertenzní pacienty. Opakované podávání až 80 mg olmesartan medoxomilu mělo minimální vliv na hladiny aldosteronu a žádný účinek na sérový draslík.

Hydrochlorothiazid

Po perorálním podávání hydrochlorothiazidové diurézy začíná do 2 hodin vrcholů za asi 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin.

Lékové interakce

Hydrochlorothiazid

Alkohol barbituráty nebo narkotika : Může dojít k potenciace ortostatické hypotenze.

Kosterní svalové relaxanty nedepolarizace (např. Tubocurarin) : Může dojít ke zvýšené citlivosti na svalový relaxant.

Digitalis glykosidy : Thiazid-indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesiémie mohou predisponovat k toxicitě digoxinu.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Olmesartan : Olmesartan medoxomil is completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan is approximately 26%. After oral administration the peak plasma concentration (Cmax) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan.

Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg a multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days a no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing.

Hydrochlorothiazid : Odhadovaná absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu po perorálním podání je asi 70%. Koncentrace hydrochlorothiazidu v plazmě (CMAX) jsou dosaženy do 2 až 5 hodin po perorálním podání. Neexistuje klinicky významný účinek potravy na biologickou dostupnost hydrochlorothiazidu.

Benazepril HCTZ 20 12,5 mg karta

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu je dávka úměrná v rozmezí 12,5 až 75 mg.

Rozdělení

Olmesartan : Objem distribuce Olmesartanu je přibližně 17 L. olmesartan je vysoce vázán na plazmatické proteiny (99%) a nepronikne na červené krvinky. Vazba proteinu je konstantní při koncentracích olmesartanu v plazmě výrazně nad rozsahem dosaženým s doporučenými dávkami.

U potkanů ​​Olmesartan překročil bariéru krvavě mrazicího mrazicího překročení špatně, pokud vůbec. Olmesartan prošel přes placentární bariéru u potkanů ​​a byl distribuován na plod. Olmesartan byl distribuován do mléka při nízkých hladinách u potkanů.

Hydrochlorothiazid : Hydrochlorothiazid binds to albumin (40 to 70%) a distributes into erythrocytes. Following oral administration plasma hydrochlorothiazide concentrations decline biexponentially with a mean distribution half-life of about 2 hours a an elimination half-life of about 10 hours.

Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier a is excreted in breast milk.

Metabolismus

Olmesartan : Olmesartan does not undergo further metabolism.

Hydrochlorothiazid : Hydrochlorothiazid is not metabolized.

Odstranění

Olmesartan : Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination halflife of approximately 13 hours. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile .

Hydrochlorothiazid : Asi 70% perorálně podávané dávky hydrochlorothiazidu je v moči eliminováno jako nezměněný lék.

Konkrétní populace

Olmesartan Medoxomil

Dětský : Farmakokinetika Olmesartanu byla studována u pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 1 až 16 let. Odbavení Olmesartanu u pediatrických pacientů bylo podobné pro dospělé pacienty, když bylo upraveno tělesnou hmotností. Farmakokinetika Olmesartanu nebyla u pediatrických pacientů zkoumána u mladších let než 1 rok.

Na co se používají léky Zoloft

Geriatric : Farmakokinetika Olmesartanu byla studována u starších osob (≥ 65 let). Celkové maximální plazmatické koncentrace olmesartanu byly podobné u mladých dospělých a starších osob. U seniorů byla pozorována skromná akumulace olmesartanu s opakovaným dávkováním; AUCSSτ byla o 33% vyšší u starších pacientů, kteří odpovídali přibližnému 30% snížení CLR.

Pohlaví : Ve farmakokinetice Olmesartanu u žen byly pozorovány drobné rozdíly ve farmakokinetice Olmesartanu ve srovnání s muži. AUC a CMAX byly u žen o 10-15% vyšší než u mužů.

Renální nedostatečnost : U pacientů s koncentracemi séra renální nedostatečnosti Olmesartanu byly zvýšeny ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin. Po opakovaném dávkování bylo AUC přibližně ztrojnásobeno u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoing hemodialysis has not been studied.

Jaterní nedostatečnost : Zvýšení AUC a C pro olmesartan bylo pozorováno u pacientů se středním poškozením jater ve srovnání s pacienty v odpovídajících kontrolách se zvýšením AUC asi 60%.

Hydrochlorothiazid

Renální nedostatečnost : Ve studii u jedinců se zhoršenou funkcí ledvin se u jedinců s mírným/středním poškozením ledvin zdvojnásobil poločas eliminace hydrochlorothiazidu (30 90 ml/min).

Lékové interakce

Olmesartan

Ve studiích, ve kterých byl olmesartan medoxomil u zdravých dobrovolníků hlášen žádné významné lékové interakce.

Biologická dostupnost Olmesartan Medoxomil nebyla významně změněna společnou podáváním antacid [al (OH)₃/Mg (oh)₂].

Olmesartan medoxomil is not metabolized by the cytochrome P450 system a has no effects on P450 enzymes; thus interactions with drugs that inhibit induce or are metabolized by those enzymes are not expected.

Anicelistická činidla pro sekvenování žlučových kyselin Colesevelam

Současné podávání 40 mg olmesartanu medoxomilu a 3750 mg hydrochloridu Colesevelam u zdravých subjektů mělo za následek 28% snížení CMAX a 39% snížení AUC Olmesartanu. Menší účinky 4% a 15% snížení CMAX a AUC byly pozorovány, když Olmesartan Medoxomil byl podáván 4 hodiny před hydrochloridem Colesevelam [viz viz Lékové interakce ].

Hydrochlorothiazid

Léky, které mění gastrointestinální motilitu : Biologická dostupnost diuretik thiazidového typu může být zvýšena anticholinergními látkami (např. Atropin biperiden) zřejmě v důsledku snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak pro-kinetické léky mohou snížit biologickou dostupnost diuretik thiazidu.

Cholestyramin : Při podávání podávání specializované studie léčiva cholestyraminu 2 hodiny před hydrochlorothiazidem vedlo k 70% snížení expozice hydrochlorothiazidu. Další podávání hydrochlorothiazidu 2 hodiny před cholestyraminem vedlo k 35% snížení expozice hydrochlorothiazidu.

Lithium : Diuretická činidla snižují renální clearance lithia a zvyšují riziko toxicity lithia [viz Lékové interakce ].

Antineoplastická činidla (např. Cyklofosfamid methotrexát) : Současné použití thiazidových diuretik může snížit renální vylučování cytotoxických látek a zvýšit jejich myelosupresivní účinky.

Vývojová toxicita

Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid

Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky, když kombinace 1,6: 1 olmesartanu medoxomilu a hydrochlorothiazidu nebyly podány těhotným myším v perorálních dávkách až do 1625 mg/kg/den (122krát více doporučené lidské dávky [mrhd] na základě na základě orálních/den (2820 mg/kg] na základě 2820 mg/kg/kg] na základě 2820 mg/kg] na základě na bázi (2820 mg/kg] na základě 2820 mg/mg] (2820 mg/mg] (2820 mg/mg] (2820krát. MRHD na základě mg/m²). U potkanů ​​však byla tělesná hmotnost plodu při 1625 mg/kg/den (toxická někdy letální dávka v přehradách) významně nižší než kontrola. Dávka NO pozorovaná účinek pro vývojovou toxicitu u potkanů ​​162,5 mg/kg/den je asi 28krát na mg/m² na základě MRHD benicar HCT (40 mg olmesartan medoxomil/25 mg hydrochlorothiazid/den).

Klinické studie

Olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid

V klinických studiích bylo 1230 pacientů vystaveno kombinaci olmesartan medoxomilu (2,5 mg až 40 mg) a hydrochlorothiazidu (12,5 mg až 25 mg). Tyto studie zahrnovaly jednu placebem kontrolovanou faktoriální studii u mírně mírných hypertenzních pacientů (n = 502) s kombinací olmesartan medoxomilu (10 mg 20 mg 40 mg nebo placeba) a hydrochlorothiazidu (12,5 mg 25 mg nebo placeba). Antihypertenzivní účinek kombinace na koryto krevní tlak souvisí s dávkou každé složky (viz tabulka 2).

Once-daily dosing with 20 mg olmesartan medoxomil and 12.5 mg hydrochlorothiazide 40 mg olmesartan medoxomil and 12.5 mg hydrochlorothiazide or 40 mg olmesartan medoxomil and 25 mg hydrochlorothiazide produced mean placebo-adjusted blood pressure reductions at trough (24 hours post-dosing) ranging from 17/8 do 24/14 mm Hg.

Tabulka 2: Snížení placebem upraveného v sezení systolického/diastolického krevního tlaku (MMHG)

Antihypertenzivní efekt měl nástup do 1 týdne a byl téměř maximální po 4 týdnech. Antihypertenzivní účinek byl nezávislý na pohlaví, ale bylo zde příliš málo subjektů, aby identifikovaly rozdíly v reakci na základě rasy nebo věku větší nebo méně než 65 let. Při kombinované terapii nebyly pozorovány žádné značné změny srdeční frekvence.

Neexistují žádné studie o tom, že Benicar HCT prokazuje snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s hypertenzí, ale alespoň jeden léčivo farmakologicky podobné Olmesartan medoxomil prokázalo takové přínosy a hydrochlorothiazid prokázal snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s hypertenzí.

Olmesartan Medoxomil

Antihypertenzivní účinky Olmesartan Medoxomil byly prokázány v sedmi průchodných studiích v dávkách v rozmezí od 2,5 do 80 mg po dobu 6 až 12 týdnů, z nichž každá ukazuje statisticky významné snížení maximálního a korytového krevního tlaku. Bylo studováno celkem 2693 pacientů (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) s esenciální hypertenzí. Olmesartan medoxomil jednou denně (QD) snížil diastolický a systolický krevní tlak. Odpověď byla související s dávkou. Dávka olmesartanu medoxomilu 20 mg denně způsobila redukci BP sedícího BP na placebu asi 10/6 mm Hg a dávka 40 mg denně produkovala redukci BP sedícího BP nad placebem asi 12/7 mm Hg. Dávky olmesartanu medoxomilu vyšší než 40 mg měly malý další účinek. Počátek antihypertenzivního účinku došlo do 1 týdne a po 2 týdnech se z velké části projevil.

Účinek snižování krevního tlaku byl udržován během 24hodinového období s Olmesartanem medoxomilem jednou denně s poměrem koryto-vrchol pro systolickou a diastolickou odpověď mezi 60 a 80%.

Účinek snižování krevního tlaku olmesartanu medoxomilu s hydrochlorothiazidem a bez něj byl udržován u pacientů léčených po dobu až 1 roku. Během dlouhodobé léčby olmesartanem medoxomilem nebo odrazovým účinkem po prudkém stažení Olmesartan medoxomilu po 1 roce léčby neexistoval žádný důkaz o tachyfylaxi.

Antihypertenzivní účinek Olmesartan Medoxomil byl podobný u mužů a žen a u pacientů starších a mladších než 65 let. Účinek byl menší u černých pacientů (obvykle populace s nízkým reminem), jak bylo vidět u jiných inhibitorů ACE angiotensin receptorů a betablockers. Olmesartan medoxomil měl další účinek snížení krevního tlaku, když se přidal k hydrochlorothiazidu.

Informace o pacientovi pro Benicar HCT

Těhotenství

Poraďte se pacientům s porodem o důsledcích vystavení Benicar HCT během těhotenství. Diskutujte o možnostech léčby se ženami, které plánují otěhotnět. Řekněte pacientům, aby co nejdříve nahlásili těhotenství svým lékařům Použití v konkrétních populacích ].

Symptomatická hypotenze a synkopa

Poraďte se pacientům, že s lehkost může dojít zejména během prvních dnů terapie a nahlásit tento příznak poskytovateli zdravotní péče. Informujte pacienty, že dehydratace z nedostatečného příjmu tekutiny Nadměrný pocení zvracení nebo průjem může vést k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Pokud dojde k synkopě, doporučuje pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče.

Doplňky draslíku

Doporučujte pacientům, aby nepoužívali doplňky draselného nebo náhrady soli obsahující draslík, aniž by se poradili s poskytovatelem zdravotní péče.

Glaukom akutní krátkozrakosti a sekundárního úhlu

Poraďte pacientům, aby ukončili Benicar HCT a hledali okamžitou lékařskou péči, pokud zažijí příznaky akutní krátké myopie nebo sekundárního anglekce glaukomu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].