Logo

Důrazně Zdůrazňujeme, Že Tato Stránka Slouží Pouze Pro Informační Účely.

Nic Neprodáváme, Nepropagujeme Ani Nedoporučujeme.

Zde Uvedené Informace Nepředstavují Lékařskou Radu A Nejsou Určeny K Tomu, Aby Nahrazovaly Osobní Návštěva Lékaře, Lékárníka Nebo Jiného Kvalifikovaného Zdravotnického Pracovníka.

Nevykonávejte Samoléčbu A Před Použitím Jakýchkoli Léků Se Vždy Poraďte S Odborníkem.

Antineoplastika monoklonální protilátka

Opdivo

Informace Na Stránce Nepředstavují Lékařskou Radu. Nic Neprodáváme. Přesnost Překladu Není Zaručena. Zřeknutí Se Odpovědnosti

Shrnutí drog

Co je Opdivo?

Opdivo ( Nivolumab ) je člověk Monoklonální protilátka používá se k léčbě pacientů s neresekovatelnými nebo metastatickými Melanom a progresi onemocnění po ipilimumabu a pokud je mutace BRAF V600 pozitivní inhibitor BRAF; a léčit metastatické spinocelu rakovina plic nemasových buněk (NSCLC) s progresí na bázi platiny nebo po něm chemoterapie .

Jaké jsou vedlejší účinky Opdivo?

Opdivo

  • Skin vyrážka
  • svědění
  • Otok obličejových rtů nebo jazyka
  • potíže s dýcháním
  • krev v moči
  • Krvavý nebo vodnatý průjem
  • Black Tarry stoličky
  • změny nálady
  • Změny vidění
  • bolest na hrudi
  • kašel
  • závrať
  • Lightheadedness
  • horečka
  • zimnice
  • Bolesti hlavy s horečkou
  • tuhost krku
  • zmatek
  • ztráta paměti
  • Citlivost na světlo
  • halucinace
  • Ztráta kontaktu s realitou
  • záchvaty
  • bolest kloubů
  • vředy
  • Sluhování zarudnutí kůží nebo uvolnění kůže včetně uvnitř úst
  • Těžká bolest svalů nebo slabost
  • sucho v ústech
  • suchá kůže
  • ovocný dech
  • nevolnost
  • bolest žaludku
  • zvýšený hlad nebo žízeň
  • zvýšené močení
  • malé nebo žádné močení
  • změny množství moči
  • Tmavě žlutá nebo hnědá moč
  • Obecný pocit
  • hliněné stoličky
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Pravá horní bolest břicha
  • neobvyklá slabost
  • žloutnutí očí nebo kůže ( žloutenka )
  • otok vašich kotníkových nohou a rukou a
  • přírůstek na váze nebo ztráta

Získejte lékařskou pomoc okamžitě, pokud máte výše uvedené příznaky.

Mezi běžné vedlejší účinky Opdivo patří:

  • únava
  • vyrážka
  • svědění
  • kašel
  • infekce horních cest dýchacích
  • otok končetin
  • dušnost
  • bolest svalů
  • snížená chuť k jídlu
  • nevolnost
  • zvracení
  • zácpa
  • průjem
  • slabost
  • otok
  • horečka
  • Bolest břicha
  • bolest na hrudi
  • bolest kloubů
  • hubnutí
  • nepravidelný srdeční rytmus
  • Zánět očí
  • Reakce související s infuzí
  • zvýšená amyláza
  • zvýšená lipáza
  • závrať
  • otupělost a brnění
  • Peeling kůže
  • zarudnutí kůže a
  • Psoriáza .

Pokud máte následující vážné vedlejší účinky, vyhledejte lékařskou péči nebo zavolejte na číslo 911:

  • Vážné příznaky očí, jako je ztráta náhlého vidění rozmazané vidění vidění Vision Vision Eye Eye Eye Eye Eye Eye Eye Eye nebo vidět halos kolem světel;
  • Vážné příznaky srdce, jako je rychlé nepravidelné nebo bušení srdečního rytmu; třepování v hrudi; dušnost; a náhlé závratě lightheartiesness nebo omdlení;
  • Těžká zmatek bolesti hlavy zkroucený řečový rameno nebo slabost nohou Potíže se ztrátou chůze pocitu koordinace Pocit nestabilní velmi tuhé svaly vysoké horečky bohaté pocení nebo třes.

Tento dokument neobsahuje všechny možné vedlejší účinky a mohou dojít k jiným. Další informace o vedlejších účincích najdete u svého lékaře.

Dávkování pro uplo

Doporučená dávka Opdivo závisí na ošetřeném stavu a na tom, zda se Opdivo podává jako jediný činidlo nebo v kombinaci s jiným lékem.

Jaké léky nebo doplňky interagují s Opdivo?

Opdivo může interagovat s jinými drogami. Řekněte svému lékaři všechny léky a doplňky, které používáte.

Opdivo během těhotenství a kojení

Opdivo se nedoporučuje pro použití během těhotenství; Může to poškodit plod. Ženy by měly mluvit se svým lékařem o používání antikoncepce při přijímání Opdivo a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce. Není známo, zda Opdivo přejde do mateřského mléka nebo jak by to mohlo ovlivnit kojící dítě. Kojení při používání Opdivo se nedoporučuje.

Další informace

Naše Opdivo (Nivolumab) vedlejší účinky Drug Center poskytuje komplexní pohled na dostupné informace o drogách o možných vedlejších účincích při užívání tohoto léku.

Informace o drogách FDA

  • Popis léku
  • Indikace
  • Dávkování
  • Vedlejší účinky
  • Varování
  • Předávkovat
  • Klinická farmakologie
  • Průvodce léky

Popis pro Opdivo

Nivolumab je programovaná protilátka blokujícího receptoru-1 (PD-1). Nivolumab je imunoglobulin IgG4 kappa, který má vypočítanou molekulární hmotnost 146 kDa. Je exprimován v buněčné linii rekombinantního čínského křečka (CHO).

Opdivo je sterilní ne-pygenní bez-pyrogenní, bez-pyrogenní, bezbarvé bezbarvé až bledě žluté kapaliny, která může obsahovat světlo (málo) částic.

Injekce Opdivo (nivolumab) pro intravenózní použití je dodávána v jednodávkách. Každý ML roztoku OPDIVO obsahuje nivolumab 10 mg mannitol (30 mg) kyseliny pentové (0,008 mg) polysorbát 80 (0,2 mg) chloridu sodného (2,92 mg) sodíku dihydrátu (5,88 mg) a vodu pro injekční USP. Může obsahovat kyselinu chlorovodíkovou a/nebo hydroxid sodný pro úpravu pH na 6.

Použití pro Opdivo

Neresekovatelný nebo metastatický melanom

Opdivo jako jediný činidlo nebo v kombinaci s ipilimumabem je indikováno pro léčbu dospělých a dětských pacientů 12 let s neresekovatelným nebo metastatickým Melanom .

Adjuvantní léčba melanomu

Opdivo je indikováno pro adjuvantní léčbu dospělých a pediatrických pacientů 12 let a starší s zcela resekovaným stadiem IIC Stage IIC III nebo melanomu fáze IV.

Neoadjuvantní léčba resekovatelného rakoviny plic s ne malými buňkami

Opdivo v kombinaci s Platinum Doublet chemoterapie je indikováno jako neoadjuvantní léčba dospělých pacientů s resekovatelným (nádory ≥ 4 cm nebo pozitivní) ne-mallicko-buněčný rakovina plic (NSCLC).

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic

Opdivo v kombinaci s Platinum Doublet chemoterapie is indicated for the neoadjuvant treatment of adult patients with resectable (tumors ≥4 cm or node positive) NSCLC and no known epidermal growth factor receptor ( EGFR ) mutace nebo anaplastická lymfomová kináza (ALK) přeskupení následované Opdivo s jedním agentem jako adjuvantní ošetření po chirurgickém zákroku.

Metastatický ne-malý buněčný rakovina plic

  • Opdivo v kombinaci s ipilimumabem je indikován pro první linii léčby dospělých pacientů s metastatickým NSCLC, jejichž nádory exprimují PD-L1 (≥1%), jak je stanoveno testem schváleným FDA [viz viz Dávkování a podávání ] bez eGFR nebo ALK genomických aberací nádoru.
  • Opdivo v kombinaci s ipilimumabem a 2 cykly chemoterapie dubletu dubletu je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s metastatickými nebo opakujícími se NSCLC bez eGFR nebo ALK genomických aberací.
  • Opdivo je indikován pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým NSCLC progresi na chemoterapii nebo po platině. Pacienti s eGFR nebo ALK genomickými aberacemi nádoru by měli mít progresi onemocnění na terapii schválené FDA pro tyto aberace před přijetím Opdivo.

Maligní pleurální mezoteliom

Opdivo v kombinaci s ipilimumabem je indikován pro první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným maligním pleurálním mezoteliomem.

Pokročilý karcinom ledvin

  • Opdivo v kombinaci s ipilimumabem je indikován pro první léčbu dospělých pacientů s mezilehlým nebo špatným rizikem pokročilým RCC.
  • Opdivo v kombinaci s cabozantinibem je indikováno pro první linii léčby dospělých pacientů s pokročilým RCC.
  • Opdivo jako jediný činidlo je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledvinových buněk (RCC), kteří dostali předchozí antiangiogenní terapii.

Klasický Hodgkinův lymfom

Opdivo je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s klasickým Hodgkinovým lymfomem (CHL), který se relaps nebo postupoval po:

  • Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a Brentuximab Vedotin nebo
  • 3 nebo více řádků systémové terapie, která zahrnuje autologní HSCT.

Tato indikace je schválena na základě zrychleného schválení na základě celkové míry odezvy [viz Klinické studie ]. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujících studiích.

Karcinom hlavy a krku spinocelulárního karcinomu

Opdivo je indikován pro léčbu dospělých pacientů s recidivujícím nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN) s progresí onemocnění na terapii na bázi platiny.

Urotheliální karcinom

Opdivo je indikováno pro adjuvantní léčbu dospělých pacientů s urotheliálním karcinomem (UC), kteří jsou vystaveni vysokému riziku recidivy po podstoupení radikální resekce UC [viz viz Klinické studie ].

Opdivo v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem je indikován pro první léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým uroteliálním karcinomem.

Opdivo je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem, který:

  • mají progresi onemocnění během nebo po chemoterapii obsahující platinu.
  • mají progresi onemocnění do 12 měsíců od neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby chemoterapií obsahující platinu.

Mikrosatelitní nestabilita vysoká nebo nesoulad oprava nedostatek metastatického kolorektálního karcinomu kolorektálního karcinomu

  • Opdivo v kombinaci s ipilimumabem je indikován pro léčbu dospělých a dětských pacientů 12 let a starší s neresekovatelným nebo metastatickým mikrosatelitním nestabilitou vysoký (MSIâ-H) nebo o opravu neshodné (DMMR) kolorektálního karcinomu (CRC).
  • Opdivo jako jediný činidlo je indikováno pro léčbu dospělých a pediatrických pacientů 12 let a starších pomocí mikrosatelitové nestability vysoké (MSI-H) nebo neshodné opravy (DMMR) metastatický kolorektální karcinom (CRC), která postupovala po léčbě fluoropyrimidinem oxaliplatinem a irinotekanem.

Hepatocelulární karcinom

  • Opdivo v kombinaci s ipilimumabem je indikován pro první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem (HCC).
  • Opdivo v kombinaci s ipilimumabem je indikován pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým HCC, kteří byli dříve léčeni sorafenibem.

Rakovina jícnu

  • Opdivo je indikováno pro adjuvantní léčbu zcela resekované rakoviny jícnu nebo gastroezofageálního spojení se zbytkovým patologickým onemocněním u dospělých pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní chemoradioterapii (CRT).
  • Opdivo v kombinaci s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu je indikována pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastatickým karcinomem jícnu (ESCC), jehož nádory exprimují PD-L1 (≥1) [viz nádory (≥1) [viz Dávkování a podávání ].
  • Opdivo v kombinaci s ipilimumabem je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastatickým karcinomem jícnu (ESCC), jehož nádory exprimují PD-L1 (≥1) [viz viz viz nádory. Dávkování a podávání ].
  • Opdivo je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým recidivujícím nebo metastatickým karcinomem ezofageálních spinocelulárních buněk (ESCC) po předchozí chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu a platiny.

Rakovina rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom jícnu

Opdivo v kombinaci s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu je indikována pro léčbu dospělých pacientů s pokročilým nebo metastatickým rakovinou žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom jícnu, jejichž nádory exprimují PD-L1 (≥1) [viz viz Dávkování a podávání ].

Dávkování pro uplo

Výběr pacienta

Informace o testech schválených FDA pro výběr pacientů jsou k dispozici na adrese: https://www.fda.gov/companionDiagnostics

Rakovina plic nemasových buněk
  • Vyberte pacienty s metastatickým NSCLC pro léčbu Opdivo v kombinaci s ipilimumabem na základě exprese PD-L1 [Viz Klinické studie ].
Rakovina jícnu
  • Vyberte pacienty s neresekovatelným pokročilým nebo metastatickým ESCC pro léčbu Opdivo v kombinaci s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu na základě exprese PD-L1 [viz viz Klinické studie ].
  • Vyberte pacienty s neresekovatelným pokročilým nebo metastatickým ESCC pro léčbu Opdivo v kombinaci s ipilimumabem na základě exprese PD-L1 [viz viz Klinické studie ].
  • Doprovodný diagnostika schválené FDA pro detekci exprese PD-L1 u pacientů s pokročilým nebo metastatickým ESCC není k dispozici.
Rakovina rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom jícnu
  • Vyberte pacienty s pokročilým nebo metastatickým rakovinou rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinomem jícnu pro léčbu Opdivo v kombinaci s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu na základě exprese PD-L1 [viz viz PD-L1 [viz viz exprese Klinické studie ].
    • Nebyla k dispozici doprovodná diagnostika schválené FDA pro detekci exprese PD-L1 u pacientů s pokročilým nebo metastatickým rakovinou žaludeční rakoviny gastroezofageálního křižovatky a adenokarcinomem jícnu.

Doporučené dávkování

Doporučené dávky intravenózního Opdivo jako jediného činidla jsou uvedeny v tabulce 1.

Spravujte Opdivo jako 30minutovou intravenózní infuzi [viz Dávkování a podávání ].

Tabulka 1: Doporučené dávky pro intravenózní Opdivo jako jediný agent

IndikaceDoporučené dávkování OpdivoTrvání terapie
Metastatický ne-malý buněčný rakovina plic240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyAž do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Pokročilý karcinom ledvin
Klasický Hodgkinův lymfom
Karcinom hlavy a krku spinocelulárního karcinomu
Lokálně pokročilý nebo metastatický uroteliální karcinom
Karcinom jícnu
Neresekovatelný nebo metastatický melanomDospělí pacienti a dětští pacienti ve věku 12 let a starší a vážící 40 kg nebo více: 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyAž do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Pediatričtí pacienti ve věku 12 let a starší a váží méně než 40 kg: 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny
Adjuvantní léčba melanomuDospělí pacienti a dětští pacienti ve věku 12 let a starší a vážící 40 kg nebo více: 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyDo opakování onemocnění nebo nepřijatelné toxicity po dobu až 1 roku
Pediatričtí pacienti ve věku 12 let a starší a váží méně než 40 kg: 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny
Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu (UC)240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyDo opakování onemocnění nebo nepřijatelné toxicity po dobu až 1 roku
Metastatický kolorektální rakovina mikrosatelitu s vysokou nestabilitou (MSI-H) nebo neshodové opravy (DMMR), který po předchozí léčbě metastatického onemocnění postupoval po předchozí léčbě metastatického onemocněníDospělí pacienti a dětští pacienti ve věku 12 let a starší a vážící 40 kg nebo více: 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyAž do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Pediatričtí pacienti ve věku 12 let a starší a váží méně než 40 kg: 3 mg/kg každé 2 týdny
Adjuvantní léčba resekované rakoviny jícnu nebo gastroezofageálního spojení240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyAž do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity for a total treatment duration of 1 year

Doporučené dávky Opdivo v kombinaci s jinými terapeutickými látkami jsou uvedeny v tabulce 2. Správa Opdivo ve stejný den jako další terapeutická činidla.

Viz příslušné informace o předepisování pro každé terapeutické činidlo spravované v kombinaci s Opdivo podle doporučených dávkovacích informací podle potřeby.

Tabulka 2: Doporučené dávky intravenózního Opdivo v kombinaci s jinými terapeutickými látkami

IndikaceDoporučené dávkování OpdivoTrvání terapie
Neresekovatelný nebo metastatický melanom1 mg/kg každé 3 týdny s ipilimumab 3 mg/kgV kombinaci s ipilimumabem pro maximálně 4 dávky nebo do nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve
Dospělí pacienti a dětští pacienti ve věku 12 let a starší a vážící 40 kg nebo více: 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyPo dokončení 4 dávek kombinované terapie se podávají jako jediný činidlo až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita
Pediatričtí pacienti ve věku 12 let a starší a váží méně než 40 kg: 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny
Neoadjuvantní léčba resekovatelného rakoviny plic s ne malými buňkami360 mg každé 3 týdny s chemoterapií dubletu dubletu ve stejný den každé 3 týdnyV kombinaci s chemoterapií platinové zdvoje pro 3 cykly
Neoadjuvantní a adjuvantní léčba resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plicNeoadjuvant: 360 mg každé 3 týdny s chemoterapií dubletu dubletu ve stejný den každé 3 týdnyNeoadjuvantní léčba v kombinaci s chemoterapií po dobu až 4 cyklů nebo až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita následovaná adjuvantní léčbou Opdivo jako jediným činidlem po operaci až 13 cyklů (přibližně 1 rok) nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Adjuvans: 480 mg každé 4 týdny
Metastatický ne-malý buněčný rakovina plic expressing PD-L1360 mg každých 3 týdny s ipilimumab 1 mg/kg každých 6 týdnůV kombinaci s ipilimumabem až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky u pacientů bez progrese onemocnění
Metastatický nebo opakující se rakovina plic s malou buňkou360 mg každých 3 týdny s ipilimumab 1 mg/kg každých 6 týdnů and histology-based platinum-doublet chemoterapie every 3 weeksV kombinaci s ipilimumabem až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky u pacientů bez progrese onemocnění
2 cykly chemoterapie na založené na histologii na založené
Maligní pleurální mezoteliom360 mg každých 3 týdny s ipilimumab 1 mg/kg každých 6 týdnůV kombinaci s ipilimumabem až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky u pacientů bez progrese onemocnění
Pokročilý karcinom ledvin3 mg/kg každé 3 týdny s ipilimumab 1 mg/kgV kombinaci s ipilimumab pro 4 dávky
240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyPo dokončení 4 dávek kombinované terapie s ipilimumab se spravuje jako jediný činidlo až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita
240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny Administer Opdivo v kombinaci s cabozantinibem 40 mg orally once daily without foodOpdivo: Až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky
Cabozantinib: Až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
První linie neresekovatelný nebo metastatický urotheliální karcinom360 mg každé 3 týdny Spravujte Opdivo v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem ve stejný den každé 3 týdnyV kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem po dobu až 6 cyklů
240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyPo dokončení až 6 cyklů kombinované terapie se spravuje jako jediný činidlo až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky od první dávky
Metastatický kolorektální rakovina mikrosatelitů vysoká nestabilita (MSI-H) nebo neshodnost (DMMR)Dospělí pacienti a dětští pacienti ve věku 12 let a starší a vážící 40 kg nebo více: 240 mg každé 3 týdny s ipilimumab 1 mg/kgV kombinaci s ipilimumabem pro maximálně 4 dávky
Pediatričtí pacienti ve věku 12 let a starší a váží méně než 40 kg: 3 mg/kg každé 3 týdny s ipilimumab 1 mg/kg
Dospělí pacienti a dětští pacienti ve věku 12 let a starší a vážící 40 kg nebo více: 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyPo dokončení maximálně 4 dávek kombinované terapie se spravují jako jediný činidlo až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky
Pediatričtí pacienti ve věku 12 let a starší a váží méně než 40 kg: 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny
Hepatocelulární karcinom1 mg/kg každé 3 týdny s ipilimumab 3 mg/kgV kombinaci s ipilimumabem pro maximálně 4 dávky
240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdnyPo dokončení maximálně 4 dávek kombinované terapie se spravují jako jediný činidlo až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky
Karcinom jícnu240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny Administer Opdivo in combination with fluoropyrimidine-and platinum-containing chemoterapieOpdivo: Až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky
Chemoterapie: Až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
3 mg/kg každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny s ipilimumab 1 mg/kg každých 6 týdnůV kombinaci s ipilimumabem až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky
Rakovina rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom jícnu240 mg každé 2 týdny s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu každé 3 týdnyAž do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky

Dávkování Modifications

Nedoporučuje se žádné snížení dávky pro Opdivo. Obecně zadrží Opdivo pro závažné (stupeň 3) imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Trvale přesahujte Opdivo pro život ohrožující (stupeň 4) imunitně zprostředkované nežádoucí účinky opakující se závažné (stupeň 3) imunitně zprostředkované reakce, které vyžadují systémové imunosupresivní léčbu nebo neschopnost snížit kortikosteroidní dávku na 10 mg nebo méně predisonové nebo ekvivalentního denního dne.

Dávkování modifications for Opdivo or Opdivo in combination for adverse reactions that require management different from these general guidelines are summarized in Table 3 and Table 4.

Když je Opdivo podáván v kombinaci s ipilimumabem zadržet nebo trvale přerušit ipilimumab i OPDIVO pro nepříznivé reakce splnění těchto pokynů pro modifikaci dávky.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávkování pro nežádoucí účinky

Nežádoucí reakceZávažnostDávkování Modification
Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky [viz varování a preventivní opatření]
PneumonitidaStupeň 2Zadržeta
Stupně 3 nebo 4Trvale přerušit
KolitidaStupeň 2 or 3Zadržeta
U kolitidy u pacientů léčených kombinovanými terapií s ipilimumabem viz tabulka 4.Stupeň 4Trvale přerušit
Hepatitida bez nádoru postižení jater pro zvýšení enzymu jater u pacientů léčených kombinovanými terapií s ipilimumabem viz tabulka 4.AST/alt se zvyšuje na> 3 a ≤ 8krát ULN nebo celkový bilirubin se zvyšuje na> 1,5 a ≤ 3krát ULN.Zadržeta
AST nebo ALT se zvyšuje na 8krát ULN nebo celkový bilirubin se zvyšuje na> 3krát Uln.Trvale přerušit
Hepatitida s postižením nádoru jaterb Pro zvýšení jaterního enzymu u pacientů léčených kombinovanými terapií s ipilimumabem viz tabulka 4.Základní linie AST/ALT je> 1 a ≤ 3krát ULN a zvyšuje se na> 5 a <10 times ULN or Baseline AST/ALT is>3 a ≤ 5krát ULN a zvyšuje se na> 8 a ≤ 10krát Uln.Zadržeta
AST/alt se zvyšuje na> 10krát ULN nebo celkový bilirubin se zvyšuje na> 3krát Uln.Trvale přerušit
EndokrinopatiecStupeň 3 nebo 4Zadržet until clinically stable or permanently discontinue depending on severity
Nefritida s dysfunkcí ledvinStupeň 2 or 3 increased blood creatinineZadržeta
Stupeň 4 increased blood creatinineTrvale přerušit
Exfoliativní dermatologické podmínkyPodezřelé SJs deset nebo šatyZadržet
Potvrzeno SJs deset nebo šatyTrvale přerušit
MyokarditidaStupně 2 3 nebo 4Trvale přerušit
Neurologické toxicityStupeň 2Zadržeta
Stupeň 3 nebo 4Trvale přerušit
Jiné nežádoucí účinky
Reakce související s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ]Stupeň 1 nebo 2Přerušit nebo zpomalit rychlost infuze
Stupeň 3 nebo 4Trvale přerušit
a Pokračujte u pacientů s úplným nebo částečným rozlišením (stupeň 0 až 1) po kortikosteroidním zúžení. Trvale přerušte, pokud do 12 týdnů od poslední dávky nebo neschopnosti snížit prednison na 10 mg denně (nebo ekvivalentní) nebo méně do 12 týdnů od zahájení steroidů.
b Pokud jsou AST a ALT menší nebo rovné ULN na začátku zadržení nebo trvale přerušení Opdivo na základě doporučení pro hepatitidu bez zapojení jater.
c V závislosti na klinické závažnosti zvažte srážku endokrinopatie stupně 2 až do zlepšení příznaků s náhradou hormonu. Pokračovat, jakmile akutní příznaky vyřešily.
Alt = alanin aminotransferáza ast = aspartát aminotransferázová šaty = vyrážka léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky SJS = Stevens Johnsonů

Tabulka 4: Doporučené modifikace dávkování pro nežádoucí účinky u pacientů léčených kombinovanými terapií

ZacházeníNežádoucí reakceZávažnostDávkování Modification
Opdivo v kombinaci s ipilimumabKolitidaStupeň 2Zadržeta
Stupeň 3 nebo 4Trvale přerušit
Hepatitida bez zapojení nádoru jater nebo hepatitidy s postižením nádoru jater/non-HCCAST/alt se zvyšuje na> 3krát ULN a ≤ 5krát ULN nebo celkový bilirubin se zvyšuje na ≥1,5 a ≤ 3krát Uln.Zadržeta
AST nebo alt> 5krát uln nebo celkový bilirubin> 3krát uln.Trvale přerušit
Hepatitida s postižením nádoru jaterb/HCCZákladní ast/alt je> 1 a ≤ 3krát ULN a zvyšuje se na> 5 a ≤ 10krát ULN nebo základní ast/alt je> 3 a ≤ 5krát ULN a zvyšuje se na> 8 a ≤ 10krát ULN.Zadržeta
AST/alt se zvyšuje na> 10krát ULN nebo celkový bilirubin se zvyšuje na> 3krát Uln.Trvale přerušit
Opdivo v kombinaci s cabozantinibemZvýšení jaterního enzymuAlt nebo ast> 3krát uln, ale ≤ 10krát uln se souběžným celkovým bilirubinem <2 times ULNZadržetc jak Opdivo, tak Cabozantinib, dokud se nevztahuje nežádoucí účinkyd na stupně 0-1
Alt nebo ast> 10krát uln nebo> 3krát uln s souběžným celkovým bilirubinem ≥ 2krát ulnTrvale přerušitc Opdivo i Cabozantinib
a Pokračujte u pacientů s úplným nebo částečným rozlišením (stupeň 0 až 1) po kortikosteroidním zúžení. Trvale přerušte, pokud do 12 týdnů od poslední dávky nebo neschopnosti snížit prednison na 10 mg denně (nebo ekvivalentní) nebo méně do 12 týdnů od zahájení steroidů.
b Pokud jsou AST a ALT menší nebo rovné ULN na začátku zadržení nebo trvale přerušení Opdivo v kombinaci s ipilimumabem na základě doporučení pro hepatitidu bez zapojení jater.
c Zvažte kortikosteroidní terapii pro jaterní nežádoucí účinky, pokud je Opdivo zadržen nebo ukončen, když je podáván v kombinaci s cabozantinibem.
d Po zotavení lze zvážit opětovné odběr s jedním nebo obou Opdivo a Cabozantinibem. Pokud se obnovuje s cabozantinibem s Opdivo nebo bez něj, odkazujte na informace o předepisování Cabozantinibu.

Příprava a správa

Vizuálně zkontrolujte částice a zbarvení. Opdivo je jasný až opalescentní bezbarvé až světle žluté řešení. Zlikvidujte, pokud se zatažená zbarvená nebo obsahuje jinou cizí částice než několik průsvitných až bílých proteinových částic. Netřásněte.

Příprava
  • Odstavte požadovaný objem Opdivo a přeneste do intravenózního kontejneru.
  • Zředějte Opdivo buď 0,9% injekcí chloridu sodného USP nebo 5% injekcí dextrózy USP pro přípravu infuze s konečnou koncentrací v rozmezí od 1 mg/ml do 10 mg/ml. Celkový objem infuze nesmí překročit 160 ml.
    • U dospělých a dětských pacientů s tělesnou hmotností 40 kg nebo vyšší Nepřekračujte celkový objem infuze 160 ml.
    • U dospělých a dětských pacientů s tělesnou hmotností menší než 40 kg nepřesahují celkový objem infuze 4 ml/kg tělesné hmotnosti.
  • Smíchejte zředěný roztok jemnou inverzí. Netřásněte.
  • Zlikvidujte částečně používané lahvičky nebo prázdné lahvičky Opdivo.
  • Produkt neobsahuje konzervační látka.
  • Po přípravě zředěného roztoku buď:
    • při teplotě místnosti při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) a světlo místnosti po dobu nejvýše 8 hodin od doby přípravy do konce infuze. Vyhoďte zředěný roztok, pokud se nepoužívá do 8 hodin od doby přípravy; nebo
    • při chlazení při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) a chráněna před světlem po dobu nejvýše 7 dnů od doby přípravy do konce infuze. Vyhoďte zředěný roztok, pokud se nepoužívá do 7 dnů od doby přípravy.
  • Ne zmrazení.
Správa
  • Podávejte infuzi po zředění po 30 minutách intravenózní linií obsahující sterilní nepyrogenní in-line filtr vázající nízký protein (velikost pórů 0,2 mikrometru na mikrometr 1,2).
  • Spravujte Opdivo v kombinaci s jinými terapeutickými látkami následujícím způsobem:
Kombinovaná terapie
IpilimumabSpravujte Opdivo poprvé následovaný jiným terapeutickým činidlem.
Chemoterapie duchova Platinum
Ipilimumab and Chemoterapie duchova Platinum
Chemoterapie obsahující fluoropyrimidin a platinu
  • Pro každou infuzi použijte samostatné infuzní sáčky a filtry.
  • Propláchněte intravenózní linii na konci infuze.
  • Nepovazujte další drogy stejnou intravenózní linií.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Injekce : 40 mg/4 ml (10 mg/ml) 100 mg/10 ml (10 mg/ml) 120 mg/12 ml (10 mg/ml) a 240 mg/24 ml (10 mg/ml) čisté na opalescentní bezbarvé až bledě žluté roztok v jedno-dávkovém latici.

Skladování a manipulace

Opdivo ® (nivolumab) Injekce je jasný až opalescentní bezbarvý až světle žlutý roztok v jednotné lahvičce dostupné takto:

Kartonový obsahNDC
40 mg/4 ml (10 mg/ml) jednorázová lahvička0003-3772-11
100 mg/10 ml (10 mg/ml) jednorázová lahvička0003-3774-12
120 mg/12 ml (10 mg/ml)0003-3756-14
240 mg/24 ml (10 mg/ml) jednorázová lahvička0003-3734-13

Ukládejte pod chlazením při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F). Chraňte před světlem uložením do původního balíčku až do doby použití. Nezmrzněte ani chvějte.

Vyrobeno: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Revidováno: květen 2025

Vedlejší účinky pro Opdivo

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde ve značce.

  • Závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky [viz Varování a preventivní opatření ]
  • Reakce související s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ]
  • Komplikace alogenního HSCT [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Údaje o varováních a preventivních opatřeních odrážejí vystavení Opdivo jako jediného agenta v roce 1994, kteří se zaregistrovali do CheckMate-037 Checkmate-017 Checkmate-057 CheckMate-066 Checkmate-067 Checkmate-205 CheckMate-039 nebo jednorásto v NSCLC (n = 117); Opdivo 1 mg/kg s ipilimumab 3 mg/kg u pacientů zařazených do checkmate-067 (n = 313) checkmate-040 (n = 49) nebo jiné randomizované studie (n = 94); Opdivo 3 mg/kg podávané s ipilimumab 1 mg/kg (n = 666) u pacientů zařazených do CheckMate-214 nebo checkmate-142; Opdivo 3 mg/kg každé 2 týdny s ipilimumab 1 mg/kg každých 6 týdnů u pacientů zapsaných do Checkmate-227 (n = 576) nebo checkmate-743 (n = 300); Opdivo 360 mg s ipilimumab 1 mg/kg a 2 cykly chemoterapie ducholetového ducha v CheckMate-9la (n = 361); a Opdivo 240 mg s kabozantinibem 40 mg u pacientů zařazených do CheckMate-9er (n = 320).

Neresekovatelný nebo metastatický melanom

Dříve ošetřený metastatický melanom

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v CheckMate-037 randomizovaná studie s otevřeným znakem u 370 pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem [viz viz Klinické studie ]. Pacienti zdokumentovali progresi onemocnění po léčbě ipilimumabem a pokud mutace BRAF V600 pozitivně inhibitor BRAF. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním před předchozími nežádoucími reakcemi stupně 4 v souvislosti s ipilimumabem (s výjimkou endokrinopatií) nebo ipilimumab související s nežádoucími léčbami (> 10 Mg s nimi) nebo iPilimumab (> 10 mg) nebo se s nimi při neadekvátně kontrolovány) nebo s kondicitou s kondicitou) nebo se s nimiž je predpressiated) nebo s nimiž je uveden na základě kondice, nebo s nimiž je uveden s podmínkou, která je třeba s kondici s kondici s kondici, nebo se s nimiž je uveden s kondici s kondici, nebo se s nimiž iniciosová predpressions. Pozitivní test na hepatitidu B nebo C a historii HIV. Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí po dobu 60 minut každé 2 týdny (n = 268) nebo výběr chemoterapie vyšetřovatelem (n = 102): dacarbazin 1000 mg/m² intravenózně každé 3 týdny nebo karboplatin auc 6 mg/ml/min a paclitaxel a paclitaxel každý 3 týdny. Střední doba expozice byla 5,3 měsíce (rozmezí: 1 den až 13,8 měsíce) u pacientů ošetřených OPDIVO a u pacientů léčených chemoterapií byl 2 měsíce (rozmezí: 1 den až 9,6 měsíců). V této probíhající studii dostávalo 24% pacientů Opdivo po dobu> 6 měsíců a 3% pacientů dostávalo Opdivo po dobu> 1 rok.

Populační charakteristiky ve skupině Opdivo a ve skupině chemoterapie byly podobné: 66% mužského mediánu 59,5 let 98% bílá základní kooperativní onkologická skupina (ECOG) Performance 0 (59%) nebo 1 (41%) 74% s M1C Stage Chesion 73% s kožní melanomem 11% s kožní melanomem 11% s mozkovou hodnotou nebo metastickou onemocněním nebo metastistikou nebo metastisti metastáza . Ve skupině Opdivo bylo více pacientů se zvýšenou laktát dehydrogenázou (LDH) na začátku (51% vs. 38%).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 41% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Opdivo byl přerušen pro nežádoucí účinky u 9% pacientů. Dvacet šest procent pacientů dostávajících Opdivo mělo přerušení dávky pro nepříznivou reakci. Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 se vyskytly u 42% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Nejčastější nežádoucí účinky třídy 3 a 4 uváděné u 2% <5% of patients receiving Opdivo were Bolest břicha hyponatremia increased aspartate aminotransferase and increased lipase . The most common adverse reaction (reported in ≥20% of patients) was vyrážka.

Tabulky 5 a 6 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-037.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO a při vyšším výskytu než v rameni chemoterapie (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥ 2% 3-4) Checkmate-037

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 268)
Chemoterapie
(n = 102)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkaa210.470
Pruritus1903.90
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel17060
Infekce
Infekce horních cest dýchacíchb11020
Generál
Periferní edém10050
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje makulopapulární vyrážku erythematózní vyrážka Pruritic vyrážka folikulární vyrážka Makulární vyrážka Papulární vyrážka vezikulární vyrážka a akneiformní dermatitida.
b Zahrnuje rinitidu faryngitidu a nasopharyngitidu.

Klinicky důležité nežádoucí účinky <10% of patients who received Opdivo were:

Srdeční poruchy: Ventrikulární arytmie

Poruchy očí: Iridocyklitida

Generál Disorders and Správa Site Conditions: Reakce související s infuzí

Vyšetřování: zvýšená amyláza zvýšená lipáza

Poruchy nervového systému: závrať peripheral and sensory neuropathy

Kůže a podkožní tkáň Disorders: exfoliativní dermatitida erythema multiformní vitiligo psoriáza

Tabulka 6: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO a při vyšším výskytu než v rameni chemoterapie (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥2% 3-4) -Checkmate-037

Laboratorní abnormalitaOpdivoChemoterapie
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Zvýšené ast282.4121
Hyponatrémie255181.1
Zvýšená alkalická fosfatáza222.4131.1
Zvýšené alt161.650
Hyperkalémie15260
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření laboratoře: Opdivo Group (rozmezí: 252 až 256 pacientů) a chemoterapeutického skupiny (rozmezí: 94 až 96 pacientů).

Dříve neošetřený metastatický melanom

CheckMate-066

Bezpečnost Opdivo byla také hodnocena v CheckMate-066 randomizovaná dvojitě slepá aktivní kontrolovaná studie u 411 dříve neošetřených pacientů s BRAF V600 divoký typ neresekovatelný nebo metastatický melanom [viz viz Klinické studie ]. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním a pacienty vyžadující chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky. Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí po 60 minutách každé 2 týdny (n = 206) nebo dakarbazin 1000 mg/m² intravenózně každé 3 týdny (n = 205). Střední doba expozice byla 6,5 ​​měsíce (rozmezí: 1 den až 16,6 měsíců) u pacientů ošetřených OPDIVO. V této studii 47% pacientů dostávalo Opdivo po dobu> 6 měsíců a 12% pacientů dostávalo Opdivo po dobu> 1 rok.

Charakteristiky populace zkušební populace ve skupině Opdivo Group a Dacarbazine Group: 59% mužského mediánu věku 65 let 99,5% bílé 61% s M1C Stage Cashing 74% s kožní melanom 11% s slizniční melanom 4% s mozkovým metastázami a 37% s zvýšenou LDH na začátku. Ve skupině Opdivo bylo více pacientů se stavem výkonu ECOG 0 (71% vs. 59%).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 36% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Nežádoucí účinky vedly k trvalému přerušení Opdivo u 7% pacientů a přerušení dávky u 26% pacientů; Žádný typ nežádoucí reakce nepředstavoval většinu diskontinuace Opdivo. Nežádoucí účinky třídy 3 a 4 se vyskytly u 41% pacientů, kteří dostávali OPDIVO.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 a 4 uváděné u ≥ 2%pacientů, kteří dostávali OPDIVO, byly zvýšené gama-glutamyl transferázy (3,9%) a průjem (3,4%). Nejčastější nežádoucí účinky (uvedené u ≥ 20% pacientů a ve vyšších incidencích než v rameni dakarbazinu) byly únavové muskuloskeletální bolesti a pruritus.

Tabulky 7 a 8 shrnují vybrané nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-066.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO a při vyšším incidenci než v rameni dakarbazinu (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥2% 3-4) Checkmate-066

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 206)

Dacarbazine (n = 205)

Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únava491.9393.4
Otoka121.54.90
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestb322.9252.4
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkac281.5120
Pruritus230.5120
Vitiligo1100.50
Erythema1002.90
Infekce
Infekce horních cest dýchacíchd17060
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje periorbitální edém Face Edém Generalizovaný edém Gravitační edém Lokalizovaný edém Periferní edém Plicní edém a lymfedém.
b Zahrnuje bolest v zádech bolest kosti Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí myalgie krku bolest v bolesti končetiny v čelisti a bolesti páteře.
c Zahrnuje makulopapulární vyrážku erythematózní vyrážka Pruritická vyrážka folikulární vyrážka Makulární vyrážka Papulární vyrážka pustulární vyrážka vesikulární vyrážka Dermatitida alergická dermatitida Exfoliativní dermatitida acneiform dermatitida erupce a reakce kůže.
d Zahrnuje rinitidu virovou rýmu faryngitida a nasofaryngitidu.

Klinicky důležité nežádoucí účinky <10% of patients who received Opdivo were:

Poruchy nervového systému: Periferní neuropatie

Tabulka 8: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO a při vyšším výskytu než v rameni dacarbazinu (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥2% 3-4) -CheckMate-066

Jak se cítíte Vicodin
Laboratorní abnormalitaOpdivoDacarbazine
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Zvýšené alt253190.5
Zvýšené ast243.6190.5
Zvýšená alkalická fosfatáza212.6141.6
Zvýšený bilirubin133.160
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo Group (rozmezí: 194 až 197 pacientů) a skupiny Dakarbazinu (rozmezí: 186 až 193 pacientů).
CheckMate-067

Bezpečnost Opdivo podávaná s ipilimumabem nebo jako jediný činidlo byla vyhodnocena v Checkmate-067 randomizovaná (1: 1: 1) dvojitě slepá studie u 937 pacientů s dříve neošetřeným neresekovatelným nebo metastatickým melanomem [viz viz Klinické studie ]. The trial excluded patients with autoimmune disease a medical condition requiring systemic treatment with corticosteroids (more than 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medication within 14 days of the start of study therapy a positive test result for hepatitis B or C or a history of HIV.

Pacienti byli randomizováni k přijetí:

  • Opdivo 1 mg/kg over 60 minutes with ipilimumab 3 mg/kg by intravenous infusion every 3 weeks for 4 doses followed by Opdivo as a single agent at a dose of 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (Opdivo and ipilimumab arm; n=313) or
  • Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (Opdivo arm; n=313) or
  • Ipilimumab 3 mg/kg by intravenous infusion every 3 weeks for up to 4 doses (ipilimumab arm; n=311).

Střední doba expozice Opdivo byla 2,8 měsíce (rozmezí: 1 den až 36,4 měsíce) pro rameno Opdivo a Ipilimumab a 6,6 měsíce (rozmezí: 1 den až 36,0 měsíce) pro rameno Opdivo. V rameni Opdivo a Ipilimumab byly 39% vystaveny Opdivo po dobu ≥ 6 měsíců a 30% vystaveny po dobu> 1 rok. V rameni Opdivo bylo 53% vystaveno po dobu ≥ 6 měsíců a 40% po dobu> 1 roku.

Populační charakteristiky byly: 65% mužského průměru věku 61 let 97% bílý základní stav ECOG výkon 0 (73%) nebo 1 (27%) 93% s americkým společným výborem pro rakovinu (AJCC) IV nemoci 58% s onemocněním stadia M1C; 36% se zvýšenou LDH na začátku 4% s anamnézou mozkových metastáz a 22% dostávalo adjuvantní terapii.

Vážné nežádoucí účinky (74% a 44%) nežádoucích účinků, které vedou k trvalému přerušení (47% a 18%) nebo ke zpoždění dávkování (58% a 36%) a nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 (72% a 51%), se objevily častěji v Opdivo a ipilimab rameni ve vztahu k rameni Opdivo.

Nejčastějšími (≥ 10%) závažnými nežádoucími účinky v rameni Opdivo a Ipilimumab a rameni Opdivo byly průjem (13%a 2,2%) kolitidy (10%a 1,9%) a pyrexie (10%a 1%). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení obou léčiv v rameni Opdivo a Ipilimumab a Opdivo v rameni Opdivo byly kolitida (10% a 0,6%) průjem (8% a 2,2%) a zvýšila AST (4,5% a 0,6%) a pneumonitida (1,9%).

Nejběžnější (≥ 20%) nežádoucí účinky v rameni Opdivo a Ipilimumab byly únavové průjem nevolnost nevodea pyrexia pruritus muskuloskeletální zvracení zvracení snižovalo chuť na kašli hlavu artralt artralgia a zvýšená transamináza. Nejběžnějšími (≥ 20%) nežádoucími účinky v rameni Opdivo byly únavové vyrážky muskuloskeletální bolest Průjem nevolí kašel Pruritus horní cest dýchacích cest snížil zácpu bolesti hlavy artralgií a zvracení.

Tabulky 9 a 10 shrnují výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit v CheckMate-067.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 10% pacientů na rameni Opdivo a Ipilimumab nebo Opdivo rameno a při vyšším výskytu než v rameni ipilimumab (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥2% 3-4) -Checkmate-067

Nežádoucí reakceOpdivo and Ipilimumab
(n = 313)
Opdivo
(n = 313)
Ipilimumab
(n = 311)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únavaa627591.6514.2
Pyrexia401.6160180.6
Gastrointestinal
Průjem5411365477
Nevolnost443.8300.6311.9
Zvracení313.8201171.6
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkab536401.9423.5
Vitiligo90100.350
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestc322.6423.8361.9
Artralgia210.3211160.3
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu291.9220241.3
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel/productive kašel270.3280.6220
Dyspnea/Exertional Dyspnea242.9181.3170.6
Infekce
Infekce horních cest dýchacíchd230220.3170
Endokrinní
Hypotyreóza190.611050
Hypertyreóza111.36010
Vyšetřování
Snížená hmotnost1207070.3
Cévní
Hypertenzee72.211592.3
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
aZahrnuje astenii a únavu.
b Zahrnuje pustulární vyrážku dermatitida akneiformní dermatitida alergická dermatitida atopická dermatitida bulózní dermatitida exfoliativní dermatitida psoriasiformní dermatitida erupce léčiva Exfoliativní vyrážka erythematózní vyrážka generalizovaná vyrazová makulární rašární makulopapulární morbilliformní řádek a papežská réva a pruritní rachot. Rash Rash.
cZahrnuje bolest v zádech bolest kosti Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí bolest krku v krku v končetině a bolesti páteře.
d Zahrnuje infekci horních cest dýchacích nasopharyngitis faryngitida a rýmu.
eZahrnuje hypertenzi a zvýšený krevní tlak.

Klinicky důležité nežádoucí účinky <10% of patients who received Opdivo with ipilimumab or Opdivo as a single agent were:

Gastrointestinal Disorders: Perforace střeva stomatitidy

Kůže a podkožní tkáň Disorders: vitiligo

Muskuloskeletální a pojivová tkáň Disorders: Myositida myopatie SJOGREN Syndrom Spondyloartropatie Myositis (včetně polymyositidy)

Poruchy nervového systému: Neuritida peroneální nervová obrna

Tabulka 10: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní liniea Vyskytující se u ≥ 20% pacientů léčených Opdivo s ipilimumabem nebo s jedním agentem Opdivo a při vyšším výskytu než v rameni ipilimumab (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥2% 3-4) -Checkmate-067

Laboratorní abnormalitaOpdivo and IpilimumabOpdivoIpilimumab
Všechny známky (%)Stupeň 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupeň 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupeň 3-4 (%)
Chemie
Zvýšené alt5516253292.7
Hyperglykémie535.3467260
Zvýšené ast5213293.7291.7
Hyponatrémie4510223.3267
Zvýšená lipáza43223212247
Zvýšená alkalická fosfatáza416272232
Hypokalcemie311.1150.7200.7
Zvýšená amyláza2710192.7151.6
Zvýšený kreatinin262.7190.7171.3
Hematologie
Anémie522.7412.6416
Lymfopenie395414.9294
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo a ipilimumab (rozmezí: 75 až 297); Opdivo (rozsah: 81 až 306); ipilimumab (rozsah: 61 až 301).

Adjuvantní léčba melanomu

CheckMate-76K

Bezpečnost Opdivo jako jediného činidla byla vyhodnocena v CheckMate-76K randomizovaná (2: 1) dvojitě slepá studie u 788 pacientů s zcela resekovaným melanomem stádia IIB/C, kteří obdrželi Opdivo 480 mg intravenózní infuzí po 30 minutách po 30 minutách po dobu více než 1 ročně) po dobu 1 roku [N = 264) Klinické studie ]. The median duration of exposure was 11 months in patients treated with Opdivo and 11 months in patients treated with placebo.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 18% pacientů léčených Opdivo. U pacienta s 1 (0,2%) došlo k fatální nežádoucí reakci (0,2%) (0,2%) (0,2%) (0,2%) selhání srdce a akutní poškození ledvin). U 17% pacientů došlo k trvalému přerušení Opdivo v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení Opdivo u> 1%pacientů, zahrnovala průjem (1,1%) artralgii (1,7%) a vyrážku (1,7%).

U 25% pacientů došlo k dávkování Opdivo v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly přerušení dávkování u> 1% pacientů, zahrnovaly reakci související s infekcí Covid-19 infekce Artralgia a zvýšená ALT.

Nejčastější nežádoucí účinky (hlášené u ≥ 20% pacientů) byly únavové muskuloskeletální bolesti vyrážky průjem a pruritus.

Tabulky 11 a 12 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v kontrole-76K.

Tabulka 11: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů léčených Opdivo -Checkmate -76K

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 524)
Placebo
(n = 264)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únavaa360.4340.4
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestb300.4260.4
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkac281.1150.4
Pruritus200.2110
Gastrointestinal
Průjemd231.3160
Nevolnost140110
Endokrinní
Hypotyreózae1402.30
Nervový systém
Bolest hlavyf 120.2140.8
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V5.
a Zahrnuje Astenia.
b Zahrnuje artralgii artritida zad bolest kostí bolest muskuloskeletální bolest hrudníku Muskuloskeletální nepohodlí muskuloskeletální tuhost Myalgia krku bolest krku Netkadiální bolest na hrudi Bolest bolest v boji v končetině.
c Zahrnuje dermatitidu dermatitidu Akneiformní dyshidrotický ekzém Ekzém Ekzém Asteatotický víčka vyrážka Genital Rash Pemphigoid Penile Rash Erythematózní vyrážka Folikulární vyrážka Makulární vyrážka makulo-papulární Rash Pruritic Rash Prust-Rash Vesicular Skin Eruption.
d Zahrnuje autoimunitní kolitidu kolitida Enterocolitis Enteritis Enterocolitis.
e Zahrnuje autoimunitní hypotyreózu krve, která stimuluje hormon stimulující štítnou žlázu.
f Zahrnuje migrénu bolesti hlavy.

Tabulka 12: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO -CheckMate-76K

Laboratorní abnormalitaOpdivo
(n = 524)
Placebo
(n = 264)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Anémie190140
Lymfopenie171.1171.7
Neutropenie100100.4
Chemie
AST se zvýšil252.2160.4
Lipáza se zvýšila222.9212.3
Alt se zvýšil202.1150.4
Amyláza se zvýšila170.490
Kreatinin se zvýšil150.4130
Sodík se snížil130.6110.4
Zvýšil se draslík131151.1
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: skupina Opdivo (rozmezí: 262 až 513 pacientů) a skupiny placeba (rozmezí: 138 až 261 pacientů).
CheckMate-238

The safety of OPDIVO as a single agent was evaluated in CHECKMATE-238 a randomized (1:1) double-blind trial in 905 patients with completely resected Stage IIIB/C or Stage IV melanoma received OPDIVO 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (n=452) or ipilimumab 10 mg/kg by intravenous infusion every 3 weeks for 4 doses then every 12 weeks beginning at Week 24 for up na 1 rok (n = 453) [viz Klinické studie ]. Střední doba expozice byla 11,5 měsíce u pacientů ošetřených OPDIVO a byla 2,7 měsíce u pacientů léčených ipilimumab. V této probíhající studii 74% pacientů dostávalo Opdivo po dobu> 6 měsíců.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 18% pacientů ošetřených OPDIVO. Studijní terapie byla přerušena u nežádoucích účinků u 9% pacientů ošetřených OPDIVO a 42% pacientů s ipilimumabtreted. Dvacet osm procent pacientů ošetřených OPDIVO mělo alespoň jednu vynechanou dávku pro nežádoucí reakci. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 25% pacientů ošetřených OPDIVO.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 a 4 uváděné u ≥ 2% pacientů ošetřených OPDIVO byly průjem a zvýšená lipáza a amylázu. Nejběžnější nežádoucí účinky (nejméně 20%) byly únavové průjem vyrážky muskuloskeletální bolesti pruritus bolesti hlavy nevolností horní cest dýchací a břišní bolest. Nejběžnější imunitně zprostředkované nežádoucí účinky byly vyrážky (16%) průjem/kolitida (6%) a hepatitida (3%).

Tabulky 13 a 14 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-238.

Tabulka 13: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO -Checkmate-238

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 452)
Ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únavaa570.9552.4
Gastrointestinal
Průjem372.45511
Nevolnost230.2280
Bolest břichab210.2230.9
Zácpa10090
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkac351.1475.3
Pruritus280371.1
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestd320.4270.4
Artralgia190.4130.4
Nervový systém
Bolest hlavy230.4312.0
Závraťe11080
Infekce
Infekce horních cest dýchacíchf220150.2
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel/productive kašel190190
Dyspnea/Exertional Dyspnea100.4100.2
Endokrinní
Hypotyreózag120.27.50.4
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje Astenia.
b Zahrnuje břišní nepohodlí dolní bolest břicha Horní bolest břicha a něhou břicho.
c Zahrnuje dermatitidu popsanou jako akneiformní alergická bulózní nebo exfoliativní a vyrážka popisovaná jako generalizovaná erythematózní makulární papulární makulopapulární pruritická pustulární vezikulární nebo motýl a erupce drog.
d Zahrnuje bolest zad kostí Muskuloskeletální bolest hrudníku Muskuloskeletální nepohodlí myalgie krku bolest míchy a bolest v končetině.
e Zahrnuje posturální závratě a závratě.
f Zahrnuje infekci horních cest dýchacích, včetně infekce virových respiračních cest dolního dýchacího cesty infekce rhinitis faryngitida a nasofaryngitida.
g Zahrnuje sekundární hypotyreózu a autoimunitní hypotyreózu.

Tabulka 14: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO -Checkmate-238

Laboratorní abnormalitaOpdivoIpilimumab 10 mg/kg
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Lymfopenie270.4120.9
Anémie260340.5
Leukopenia1402.70.2
Neutropenie13060.5
Chemie
Zvýšená lipáza257239
Zvýšené alt251.84012
Zvýšené ast241.3339
Zvýšená amyláza173.3133.1
Hyponatrémie161.1223.2
Hyperkalémie120.290.5
Zvýšený kreatinin120130
Hypokalcemie100.7160.5
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo Group (rozmezí: 400 až 447 pacientů) a ipilimumab 10 mg/kg skupiny (rozmezí: 392 až 443 pacientů).

Neoadjuvantní léčba resekovatelného (nádory ≥ 4 cm nebo pozitivní uzel) Nemasokrál rakovina plic

Bezpečnost OpDivo v kombinaci s chemoterapií dubletu dubletu byla hodnocena v Checkmate-816 randomizovaná multicentrická studie s otevřeným označením u pacientů s resekovatelným NSCLC [viz viz Klinické studie ]. Patients received either Opdivo 360 mg administered in combination with platinum-doublet chemoterapie administered every 3 weeks for 3 cycles; or platinum-doublet chemoterapie administered every 3 weeks for 3 cycles.

Střední věk pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií duchovního ducha nebo chemoterapií ducha Platinum, byl 65 let (rozmezí: 34-84); 72% muž; 47% bílá 50% asijských a 2% černých/afrických Američanů.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 30% pacientů, kteří byli léčeni OPDIVO v kombinaci s chemoterapií duchova Platinum. Vážné nežádoucí účinky u> 2% zahrnovaly pneumonii a zvracení. U pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií platinové zdvoje, nedošlo k žádné fatální nežádoucí účinky.

Studijní terapie s Opdivo v kombinaci s chemoterapií dubletu dubletu byla trvale přerušena pro nežádoucí účinky u 10% pacientů a 30% mělo alespoň jednu léčbu zadrženou pro nežádoucí reakci. Nejběžnější nežádoucí účinky (≥1%), které vedly k trvalému přerušení OPDIVO v kombinaci s chemoterapií duchovních ducholů, byla anafylaktická reakce (1,7%) akutní poškození ledvin (1,1%) vyrážka (1,1%) a únava (1,1%).

Nejběžnějšími (> 20%) nežádoucími účinky byly únava nevolnosti snížená k jídlu a vyrážka. Nejběžnější laboratorní abnormality (≥ 2%) byly nejběžnější Neutropenie Hyperglykémie leukopenia lymfopenie zvýšila trombocytopenie a anémie amylázy a hyponatrémii.

Tabulky 15 a 16 shrnují vybrané nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v kontrole-816.

Tabulka 15: Nežádoucí účinky u> 10% pacientů s časným stádiem NSCLC přijímající neoadjuvantní Opdivo a Platinum-Doublet chemoterapie v CheckMate-816

Nežádoucí reakceOpdivo and Chemoterapie duchova Platinum
(n = 176)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 176)
Všechny známky (%)Stupně 3 nebo 4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3 nebo 4 (%)
Gastrointestinal
Nevolnost380.6451.1
Zácpa340321.1
Zvracení111.1130.6
Generál
Únavaa262.3231.1
Nevolnost150.6140.6
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu201.1232.3
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkab202.370
Alopecie110150
Nervový systém
Periferní neuropatiec13060
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje únavu a astenii.
b Zahrnuje vyrážku dermatitida akneiformní dermatitida atopická dermatitida bulózní dermatitida erupce makulopapulární vyrážka a pruritická vyrážka.
c Zahrnuje periferní neuropatii dysestezizie Hypoestezie Periferní motorická neuropatie Periferní smyslová neuropatie.

Tabulka 16: Vyberte se zhoršování laboratorních hodnot ze základní liniea Vyskytuje se u> 20% pacientů s raným stádiem NSCLC, kteří přijímají neoadjuvantní Opdivo a Platinum-Doublet chemoterapii v CheckMate-816

Laboratorní abnormalitaOpdivo and Chemoterapie duchova PlatinumaChemoterapie duchova Platinuma
Všechny známky (%)Stupně 3 nebo 4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3 nebo 4 (%)
Hematologie
Anémie633.5706
Neutropenie58225827
Leukopenia5355111
Lymfopenie384.7311.8
Trombocytopenie242.9223
Chemie
Hyperglykémie376352.9
Hypomagnesemie251.2291.2
Hyponatrémie252.4281.8
Zvýšená amyláza233.6131.8
Zvýšené alt230201.2
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a nejméně jedno dostupné laboratorní měření laboratoře: Opdivo a Platinum-Doublet Chemoterapeupy Group (rozmezí: 73 až 171 pacientů) a platinového duchotletního chemoterapie (rozmezí: 68 až 171 pacientů).

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic

The safety of OPDIVO in combination with neoadjuvant platinum-doublet chemotherapy followed by surgery and continued adjuvant treatment with OPDIVO as a single agent after surgery was evaluated in CHECKMATE-77T a randomized double-blind multicenter trial in patients with previously untreated resectable Stage IIA (> 4 cm) to IIIB (T3N2 or T4N2) NSCLC (per the AJCC Cancer Staging Manual 8th Vydání) [Viz Klinické studie ]. Patients with active autoimmune disease or a medical condition that required immunosuppression were ineligible. The median duration of exposure to Opdivo was 10.3 months (range: 1 day to 22.3 months).

Charakteristiky populace studie byly: střední věk 66 let (rozmezí: 35–86); 71% muž; 72% bílá 25% asijského 1,7% černého/afrického Američana a 1,5% dalších ras; a 6% hispánské nebo latino.

Nežádoucí účinky, které se vyskytují u pacientů s resekovatelným NSCLC, kteří přijímají Opdivo v kombinaci s chemoterapií duchovního dubletu, která byla dána jako neoadjuvantní léčba a následovala jako adjuvantní léčba po chirurgickém zákroku, byly obecně podobné těm, které se vyskytovaly u pacientů u jiných klinických studií napříč nádorovými typy, které přijímaly OPDIVO v kombinaci s chemoterapií.

Neoadjuvantní fáze checkmate-77t

Celkem 228 pacientů dostalo alespoň 1 dávku OPDIVO v kombinaci s chemoterapií dubletu dubletu, protože neoadjuvantní léčba a 230 pacientů dostalo alespoň 1 dávku placeba v kombinaci s chemoterapií dubletu dubletu jako neoadjuvantu.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 21% pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií platinové ducholety jako neoadjuvantní léčby; Nejčastějšími (≥2%) závažnými nežádoucími účinky byla pneumonie. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 2,2% pacientů kvůli cerebrovaskulární nehoda Hemoppence Covid-19 Infekce pneumonie a pneumonitida (každý 0,4%).

Trvalé přerušení jakéhokoli studijního léčiva v důsledku nežádoucí reakce nastalo u 13% pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií duchovního ducha jako neoadjuvantní léčby; Nejčastější (≥1%) nežádoucí reakcí, která vedla k trvalému přerušení jakéhokoli studijního léčiva, byla periferní smyslová neuropatie (2,2%).

Z 228 pacientů ošetřených OPDIVO a 230 pacientů ošetřených placebem, kteří podstoupili neoadjuvantní léčbu, 5,3% (n = 12) a 3,5% (n = 8), podstoupily chirurgický zákrok kvůli nežádoucím účinkům. Nežádoucí účinky, které vedly ke zrušení chirurgického zákroku u pacientů ošetřených OPDIVO, byly cerebrovaskulární nehodou pneumonie a kolitida/průjem (každý 2 pacienty) a akutní koronární syndrom syndromu myokarditida hemoptysis pneumonitis covid-19-19 a myositis).

Ze 178 pacientů ošetřených Opdivo, kteří podstoupili chirurgii 4,5% (n = 8), zažili zpoždění chirurgického zákroku (chirurgický zákrok více než 6 týdnů od poslední neoadjuvantní léčby) v důsledku nežádoucích účinků. Ze 178 pacientů ošetřených placebem, kteří podstoupili chirurgii 3,9% (n = 7), zažili zpoždění chirurgického zákroku v důsledku nežádoucích účinků.

Ze 178 pacientů ošetřených Opdivo, kteří podstoupili chirurgii 7% (n = 13), nedostávali adjuvantní léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Ze 178 pacientů ošetřených placebem, kteří podstoupili chirurgii 2,8% (n = 5), nedostali v důsledku nežádoucích účinků adjuvantní léčbu.

Adjuvantní fáze checkmate-77t

Celkem 142 pacientů v rameni Opdivo a 152 pacientů v rameni s placebem dostalo alespoň 1 dávku adjuvantní léčby.

Pacientů, kteří dostávali jednorázové Opdivo jako adjuvantní léčbu 22%, zažili vážné nežádoucí účinky; Nejčastější vážnou nežádoucí reakcí byla pneumonitida/ILD (2,8%). Došlo k jedné fatální nežádoucí reakci v důsledku CoVID-19. U 14% pacientů došlo k trvalému přerušení adjuvantního opdivo v důsledku nežádoucí reakce; Nejčastějšími (≥1%) nežádoucími účinky, které vedly k trvalému přerušení adjuvantní opdivo, byly pneumonitida (4,2%) a průjem (1,4%).

Metastatický ne-malý buněčný rakovina plic

První linie léčby metastatického NSCLC: v kombinaci s ipilimumabem

Bezpečnost Opdivo v kombinaci s ipilimumabem byla vyhodnocena v CheckMate-227 randomizovaná multicentrická multi-cohort otevřená studie u pacientů s dříve neléčeným metastatickým nebo opakujícím se NSCLC bez EGFR nebo ALK genomických nádorových aberací [viz aberace aberace [viz aberace aberací (viz aberace [viz aberace aberací EGFR nebo ALK. Klinické studie ]. Studie vyloučila pacienty s neléčenou mozkovou metastázami karcinomatózní meningitida aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi. Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí po 30 minutách každé 2 týdny a ipilimumab 1 mg/kg intravenózní infuzí po 30 minutách každých 6 týdnů nebo chemoterapií z ducha platiny každé 3 týdny po dobu 4 cyklů. Střední doba trvání terapie u pacientů ošetřených OPDIVO a IPILIMIMAB byla 4,2 měsíce (rozmezí: 1 den až 25,5 měsíce): 39% pacientů dostávalo Opdivo a ipilimumab po dobu> 6 měsíců a 23% pacientů obdrželo Opdivo a ipilimumab po dobu> 1 rok. Populační charakteristiky byly: střední věk 64 let (rozmezí: 26 až 87); 48% bylo ≥ 65 let 76% bílé a 67% mužů. Stav výkonu výchozího stavu ECOG byl 0 (35%) nebo 1 (65%) 85% byli bývalí/současní kuřáci 11% měli mozkové metastázy 28% mělo skvamózní histologii a 72% mělo nekvetární histologii.

U 58% pacientů se vyskytly vážné nežádoucí účinky. Opdivo a ipilimumab byly přerušeny pro nežádoucí účinky u 24% pacientů a 53% mělo alespoň jednu dávku zadrženo pro nepříznivou reakci.

Nejčastějšími (≥2%) závažnými nežádoucími účinky byly pneumonií průjem/kolitida pneumonitida hepatitidy plicní embolie nadledvinová nedostatečnost a hypofyzitida. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1,7% pacientů; Jednalo se o události pneumonitidy (4 pacienty) myokarditida akutní poškození ledvin šokovat Porucha orgánů hyperglykémie a selhání ledvin. Nejběžnějšími (≥ 20%) nežádoucími účinky byly únavové vyrážky snížené k jídlu s muskuloskeletální bolestí Průjem/kolitida dyspnoa kašel na nevolnost a pruritus.

Tabulky 17 a 18 shrnují vybrané nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-227.

Tabulka 17: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů dostávajících Opdivo a Ipilimumab -Checkmate -227

Nežádoucí reakceOpdivo and Ipilimumab
(n = 576)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 570)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únavaa446424.4
Pyrexia180.5110.4
Otokb140.2120.5
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkac344.7100.4
Pruritusd210.53.30
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu312.3261.4
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální boleste271.9160.7
Artralgia130.92.50.2
Gastrointestinal
Průjem/colitisf 263.6160.9
Nevolnost211422.5
Zácpa180.3270.5
Zvracení131182.3
Bolest břichag100.290.7
Respirační hrudní a mediastinální
Dušnosth264.3162.1
Kašeli230.2130
Hepatobiliář
Hepatitidaj219101.2
Endokrinní
Hypotyreózak160.51.20
Hypertyreózal1000.50
Infekce and Infestations
Zápal plicm13784
Nervový systém
Bolest hlavy110.560
a Zahrnuje únavu a astenii.
b Zahrnuje oční edém Face Edém Zobecný edém Lokalizované edém Edém Edém Periferní a periorbitální edém.
c Zahrnuje autoimunitní dermatititida dermatititida dermatitida akneiformní dermatitida alergická dermatitida atopická dermatitida bultis dermatitida Kontakt Dermatitida Dermatitida Dermatitida Psoriasiformní granulomatózní dermatitida dermatitida Rash Zobecný lék Erupce Dyshidrotická ekzéma Ekzéma Ekzéma Ekzéma Rash Rash Rash Rash na paušárním sashózním magidózním rytším Mashitóza Mashitóza Mashitáta Rash Mashitóza Rash. makulo-papulární vyrážka papulární vyrážka Prurutická vyrážka pustulární toxická erupce kůže.
d Zahrnuje Pruritus a Pruritus generalizovaný.
e Zahrnuje bolest zad, kostí Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí muskuloskeletální bolest myalgie a bolest v končetině.
f Zahrnuje kolitidu kolitida mikroskopická kolitida ulcerativní průjem enteritida infekční enterocolitis enterocotis infekční a enterocolitis vira.
g Zahrnuje břišní nepohodlí břišní bolest břicha dolní bolesti břicha horní a břišní něha.
h Zahrnuje dušnost a dyspnea.
i Zahrnuje kašel a produktivní kašel.
j Zahrnuje alanin aminotransferázu zvýšená aspartát aminotransferáza zvýšená autoimunitní hepatitida krve Bilirubin Zvýšený enzym jaterního enzymu Zvýšená jaterní selhání Abnormální funkce hepatitidy Hepatitida E HEPATOCULLULAR PORUŠENÍ Zvýšené Zvýšení jaterní funkce jaterní játra Abnorzní funkce Abnormální játra Abnorminární funkce Abnorzní hasnóz
k Zahrnuje autoimunitní tyreoiditidu krev krve stimulující hormon stimulační hormon zvýšené hypotyreózy primární hypotyreóza tyreoiditida a tri-jodothyronin bez snížených.
l Obsahuje hormony stimulující krevní štítnou žlázu snižoval hypertyreózu a zvýšil se bez tri-jodothyroninu.
m Zahrnuje infekce dolních dýchacích cest Infekce dolních respiračních cest Bakteriální plicní infekce Pneumonie Pneumonie Adenovirová pneumonie Aspirace Pneumonia Pneumonia Klebsiella pneumonie Pneumonia virorální pneumonie.

Další klinicky důležité nežádoucí účinky v CheckMate-227 byly:

Kůže a podkožní tkáň: Urticaria alopecia erythema multiformní vitiligo

Gastrointestinal: Stomatitida pankreatitida Gastritida

Muskuloskeletální a pojivová tkáň: Artritida polymyalgie Rheumatica Rhabdomyolýza

Nervový systém: Periferní neuropatie autoimmune encephalitis

Krev a lymfatický systém: eosinofilie

Poruchy očí: rozmazané vidění uveitis

Srdeční: Fibrilační fibrilace myokarditidy síní

Tabulka 18: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya Vyskytuje se u ≥ 20% pacientů na Opdivo a Ipilimumab -Checkmate -227

Laboratorní abnormalitaOpdivo and IpilimumabChemoterapie duchova Platinum
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Anémie463.67814
Lymfopenie4656015
Chemie
Hyponatrémie4112264.9
Zvýšené ast395260.4
Zvýšené alt367270.7
Zvýšená lipáza3514143.4
Zvýšená alkalická fosfatáza343.8200.2
Zvýšená amyláza289181.9
Hypokalcemie281.7171.3
Hyperkalémie273.4220.4
Zvýšený kreatinin220.9170.2
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření laboratoře: Opdivo a Ipilimumab Group (rozmezí: 494 až 556 pacientů) a chemoterapeutické skupiny (rozmezí: 469 až 542 pacientů).

První linie léčby metastatického nebo opakujícího se NSCLC: v kombinaci s chemoterapií ipilimumab a platinové zdvojená chemoterapie

Bezpečnost Opdivo v kombinaci s ipilimumabem a platinovou zdvojenou chemoterapií byla hodnocena v CheckMate-9la [Viz Klinické studie ]. Pacienti dostávali buď Opdivo 360 mg podávané každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg podávané každých 6 týdnů a chemoterapie duchova platiny podávaná každé 3 týdny po dobu 2 cyklů; nebo chemoterapie Platinum-Doublet podávaná každé 3 týdny po dobu 4 cyklů. Střední doba trvání terapie v Opdivo v kombinaci s chemoterapií ipilimumab a platinum zdvoje byla 6 měsíců (rozmezí: 1 den až 19 měsíců): 50% pacientů dostávalo Opdivo a ipilimumab po dobu> 6 měsíců a 13% pacientů obdrželo Opdivo a ipilimumab po dobu> 1 rok.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 57% pacientů, kteří byli léčeni OPDIVO v kombinaci s chemoterapií ipilimumabu a platinovou ducholtem. Nejčastějšími (> 2%) vážnými nežádoucími účinky byly pneumonie Diarrhea febrilní neutropenie Anémie akutní poškození ledvin muskuloskeletální bolesti pneumonitidy a respirační selhání. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 7 (2%) pacientů a zahrnovaly jaterní toxicitu Akutní selhání ledvin Sepsis pneumonitis Průjem s hypokalémií a masivní hemoptyza v nastavení trombocytopenie.

Studijní terapie s Opdivo v kombinaci s ipilimumab a chemoterapií dubletu dubletu byla trvale přerušena na nežádoucí účinky u 24% pacientů a 56% mělo alespoň jednu léčbu zadrženo pro nepříznivou reakci. Nejběžnějšími (> 20%) nežádoucími účinky byly únava muskuloskeletální bolesti nevolnosti Průjemná vyrážka snížila zácpu chuti k jídlu a svědění.

Tabulky 19 a 20 shrnují vybrané nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-9la.

Tabulka 19: Nežádoucí účinky u> 10% pacientů dostávajících Opdivo a Ipilimumab a Platinum-Doublet Chemoterapie Checkmate-9la

Nežádoucí reakceOpdivo and Ipilimumab and Chemoterapie duchova Platinum
(n = 358)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 349)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únavaa495404.9
Pyrexia140.6100.6
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestb394.5272
Gastrointestinal
Nevolnost321.7410.9
Průjemc316181.7
Zácpa210.6230.6
Zvracení182171.4
Bolest břichad120.6110.9
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkae304.7100.3
Pruritusf 210.82.90
Alopecie110.8100.6
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu282221.7
Respirační hrudní a mediastinální
Kašelg190.6150.9
Dušnosth184.7143.2
Endokrinní
Hypotyreózai190.33.40
Nervový systém
Bolest hlavy110.670
Závraťj110.660
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje únavu a astenii.
b Zahrnuje bolest zády k myalgii bolest v končetině Muskuloskeletální bolest kosti bolest v boku bohové bolesti svalové křeče muskuloskeletální hrudníku muskuloskeletální porucha osteitida muskuloskeletální tuhost nekardiální bolest na hrudi Artralgia artropatie kloubní psoriatická artropatická synovitida.
c Zahrnuje kolitidu ulcerativní kolitida průjem a enterocolitidu.
d Zahrnuje břišní nepohodlí břišní bolest dolní bolesti břicha Horní bolest břicha a gastrointestinální bolest.
e Includes acne dermatitis acneiform dermatitis allergic dermatitis atopic dermatitis bullous dermatitis generalized exfoliative dermatitis eczema keratoderma blennorrhagica palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome rash erythematous rash generalized rash macular rash maculo-papular rash morbilliform rash papular rash pruritic rash skin Exfoliační kožní reakční toxicita kůže Stevens-Johnson Syndrom Urticaria.
f Zahrnuje Pruritus a generalizovaný Pruritus.
g Zahrnuje produktivní kašel kašel a syndrom kašle horního vzduchu.
h Zahrnuje dušnost dušnosti v klidu a námahu.
i Zahrnuje autoimunitní tyreoiditidu zvýšená krevní hypotyreózová hypothyreóza tyreóny tyreóny tyreoiditida a snížení volného tri-jodtyroninu.
j Zahrnuje závratě závratě a polohové vertigo.

Tabulka 20: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya Vyskytuje se u> 20% pacientů na Opdivo a Ipilimumab a Platinum-Doublet Chemoterapie-Checkmate-9lala

Laboratorní abnormalitaOpdivo and Ipilimumab and Chemoterapie duchova PlatinumChemoterapie duchova Platinum
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Anémie7097416
Lymfopenie4164011
Neutropenie40154215
Leukopenia3610409
Trombocytopenie234.3245
Chemie
Hyperglykémie457422.6
Hyponatrémie3710277
Zvýšené alt344.3241.2
Zvýšená lipáza3112102.2
Zvýšená alkalická fosfatáza311.2260.3
Zvýšená amyláza307191.3
Zvýšené ast303.5220.3
Hypomagnesemie291.2330.6
Hypokalcemie261.4221.8
Zvýšený kreatinin261.2230.6
Hyperkalémie221.7212.1
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo a ipilimumab a platinová duchová chemoterapeutická skupina (rozmezí: 197 až 347 pacientů) a chemoterapeutických skupin s platinumovou duchotou (rozmezí: 191 až 335 pacientů).

Ošetření metastatického NSCLC druhé linie

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v CheckMate-017 randomizovaná multicentrická studie s otevřeným znakem u pacientů s metastatickou spinoces NSCLC a progresí na nebo po jedné předchozí platinové dubletové chemoterapeutickém režimu a v checkMate -057 v jednom předchozím s metastatickou ne-mequamous nsclc a za ní, po němž je u pacientů s metastatickou non-squamous nsclc a po něm založeném na oorlacii, a za ní, za založený na chemici, nebo po něm po zárodečném oorlaci, nebo je v checkMate-057. režim [viz Klinické studie ]. Tyto studie vylučují pacienty s aktivním autoimunitním onemocněním zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi nebo se symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním. Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg po dobu 60 minut intravenózní infuzí každé 2 týdny nebo docetaxel 75 mg/m² intravenózně každé 3 týdny. Střední doba trvání terapie u pacientů léčených OPDIVO v CheckMate-017 byla 3,3 měsíce (rozmezí: 1 den až 21,7 měsíce) a v checkmate-057 byl 2,6 měsíce (rozmezí: 0 až 24,0 měsíců). V CheckMate-017 36% pacientů dostávalo Opdivo po dobu nejméně 6 měsíců a 18% pacientů dostávalo Opdivo po dobu nejméně 1 roku a v CheckMate-057 30% pacientů dostávalo Opdivo po dobu> 6 měsíců a 20% pacientů obdrželo OPDIVO po dobu> 1 rok.

V obou pokusech byl střední věk pacientů léčených OPDIVO 61 let (rozmezí: 37 až 85); 38% bylo ≥ 65 let věku 61% bylo mužů a 91% bílých. Deset procent pacientů mělo mozkové metastázy a stav výkonnosti ECOG byl 0 (26%) nebo 1 (74%).

V rámci kontroly-057 v rameni Opdivo Sedm úmrtí bylo způsobeno infekcí, včetně jednoho případu Pneumocystis jirovecii Pneumonia čtyři byly způsobeny plicní embolií a jedna smrt byla způsobena limbickou encefalitidou. Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 46% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Opdivo byl přerušen u 11% pacientů a byl zpožděn u 28% pacientů pro nežádoucí reakci.

Nejčastější vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 2% pacientů, kteří dostávali Opdivo, byly

Tabulky 21 a 22 shrnují vybrané nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-057.

Tabulka 21: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO a při vyšším výskytu než docetaxel (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥2% stupňů 3-4) Checkmate-017 a CheckMate-057

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 418)
Docetaxel
(n = 397)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel310.7240
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu281.4231.5
Kůže a podkožní tkáň
Pruritus100.220
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.

Jiné klinicky důležité nežádoucí účinky pozorované u pacientů ošetřených OPDIVO a které se vyskytly při podobném výskytu u pacientů ošetřených docetaxelem a nejsou uvedeny jinde v části 6: únava/astenia (48% všech stupňů 3-4) muskuloskeletální bolesti (33% všech stupňů) pleurální výliv (4,5%) (3,5%) (3,5%) (3,5%).

Tabulka 22: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO pro všechny třídy NCI CTCAE a při vyšším výskytu než docetaxel (mezi rozdílem paže ≥ 5% všech stupňů nebo ≥ 2% 3-4) -Checkmate-017 a Checkmate-057

Laboratorní abnormalitaOpdivoDocetaxel
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Hyponatrémie357344.9
Zvýšené ast271.9130.8
Zvýšená alkalická fosfatáza260.7180.8
Zvýšené alt221.7170.5
Zvýšený kreatinin180120.5
Zvýšené TSHb14N/a6N/a
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Skupina Opdivo (rozmezí: 405 až 417 pacientů) a docetaxelů (rozmezí: 372 až 390 pacientů), s výjimkou TSH: Opdivo Group N = 314 a skupinu donetaxelu n = 297.
b Není klasifikováno na NCI CTCAE V4.

Maligní pleurální mezoteliom

Bezpečnost Opdivo v kombinaci s ipilimumabem byla hodnocena v CheckMate-743 randomizovaná studie s otevřeným znakem u pacientů s dříve neléčeným neresekovatelným maligním pleurálním mezoteliomem [viz viz Klinické studie ]. Pacienti dostávali buď Opdivo 3 mg/kg po dobu 30 minut intravenózní infuzí každé 2 týdny a ipilimumab 1 mg/kg po dobu 30 minut intravenózní infuzí každých 6 týdnů po dobu až 2 let; nebo chemoterapie Platinum-Doublelet po dobu až 6 cyklů. Střední doba trvání terapie u pacientů ošetřených OPDIVO a IPILIMIMAB byla 5,6 měsíce (rozmezí: 0 až 26,2 měsíce); 48% pacientů dostávalo Opdivo a ipilimumab po dobu> 6 měsíců a 24% pacientů dostávalo Opdivo a Ipilimumab po dobu> 1 rok.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 54% pacientů, kteří byli léčeni OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem. Nejčastějšími (≥2%) závažnými nežádoucími účinky byly pneumonia pyrexie Pinana pneumonitida pleurální efúzní dušnost akutní reakce související s infuzí ledvin a muskuloskeletální bolest a plicní embolie. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 4 (1,3%) pacientů a zahrnovaly pneumonitidu akutní srdeční selhání sepse a encefalitidu.

Jak Opdivo, tak ipilimumab byly trvale přerušeny kvůli nežádoucím účinkům u 23% pacientů a 52% mělo alespoň jednu dávku s pokrytí kvůli nežádoucí reakci.

Nejběžnější (≥ 20%) nežádoucí účinky byly únavové muskuloskeletální bolest vyrážka Průjem Dyspnea nevolnost snížila chuť k jídlu a pruritus.

Tabulky 23 a 24 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-743.

Tabulka 23: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů dostávajících Opdivo a Ipilimumab -CheckMate -743

Nežádoucí reakceOpdivo and Ipilimumab
(n = 300)
Chemoterapie
(n = 284)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únavaa434.3456
Pyrexiab181.34.60.7
Otokc17080
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestd383.3171.1
Artralgia1311.10
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkae342.7110.4
Pruritusf2111.40
Gastrointestinal
Průjemg326121.1
Nevolnost240.7432.5
Zácpa190.3300.7
Bolest břichah151100.7
Zvracení140182.1
Respirační hrudní a mediastinální
Dušnosti272.3163.2
Cougtj230.790
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu241251.4
Endokrinní
Hypotyreózak1501.40
Infekce and Infestations
Infekce horních cest dýchacíchl120.370
Zápal plicm1044.22.1
a Zahrnuje únavu a astenii.
b Zahrnuje pyrexii a horečku spojenou s nádorem.
c Zahrnuje edém generalizovaný edém Periferní edém a periferní otok.
d Zahrnuje muskuloskeletální bolest zad bolest kostí bolest kosti bok bolest nedobrovolné svalové kontrakce svalové křeče svalové škubnutí muskuloskeletální hrudní bolest muskuloskeletální tuhost Myalgia krk bolest krku Nek-kardiánský hrudní bolest v končetině Polymyalgia reumatica a míchy.
e Zahrnuje vyrážku akné akneiformní dermatitida alergická dermatitida atopická dermatitida autoimunitní dermatitida bultis dermatitida kontaktní dermatitida dermatitida dermatitida lék erupce Dyshidrotic Ekzém Erythematózní vyrážka Exfoliativní RASH RAH Makulopapulární vyrážka morbilliform vyrážka uzlála papulární vyrážka psoriasiformní dermatitida svědění pustulární vyrážky odlupování kůže Reakce kůže toxicita stevens-johnson syndrom toxická kožní erupce a urticaria.
f Zahrnuje Pruritus alergické svědění a generalizovaný Pruritus.
g Zahrnuje průjem kolitida enteritida infekční enteritida enterocolitis infekční enterocolitis mikroskopická kolitida ulcerativní kolitida a virovou enterokolitidu.
h Zahrnuje bolest břicha břicha nepohodlí břišní citlivost Gastrointestinální bolest v dolní bolesti břicha a bolest horní břicha.
i Zahrnuje dušnost dušnosti v klidu a námahu.
j Zahrnuje produktivní kašel kašel a syndrom kašle horního vzduchu.
k Zahrnuje hypotyreózu autoimunitní tyreoiditida snížila volný tri-jodothyronin zvýšené krve stimulující hormony primární hypotyreózy tyreoiditismus a autoimunitní hypotyreózu.
l Zahrnuje infekci horních cest dýchacích nasopharyngitis faryngitida a rýmu.
m Zahrnuje pneumonii dolní respirační cesty infekce plicní infekce aspirace pneumonie a pneumocystis jirovecii pneumonia.

Tabulka 24: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya Vyskytuje se u ≥ 20% pacientů na Opdivo a Ipilimumab -Checkmate -743

Laboratorní abnormalitaOpdivo and IpilimumabChemoterapie
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Hyperglykémie533.7341.1
Zvýšené ast387170
Zvýšené alt377150.4
Zvýšená lipáza341390.8
Hyponatrémie328212.9
Zvýšená alkalická fosfatáza313.1120
Hyperkalémie304.1160.7
Hypokalcemie280160
Zvýšená amyláza265130.9
Zvýšený kreatinin200.3200.4
Hematologie
Lymfopenie4385714
Anémie432.47515
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo a Ipilimumab Group (rozmezí: 109 až 297 pacientů) a skupiny chemoterapie (rozmezí: 90 až 276 pacientů).

Pokročilý karcinom ledvin

Karcinom renálních buněk první linie

CheckMate-214

Bezpečnost Opdivo s ipilimumabem byla hodnocena v CheckMate-214 randomizovaná studie s otevřeným štítkem u 1082 pacientů s dříve neléčeným pokročilým RCC obdržela Opdivo 3 mg/kg po 60 minutách s ipilimumab 1 mg/kg intravenózně po dobu 4 týdnů (inténní a intravenózně) každých 2 týdny (inténství) (inténní) (intravenózně) nebo při intravenóně) (intéžita) nebo při intravenóně) (intrážis) (intrán) nebo při intravenóze (intráns) (inténní) (intrážita) (intravenózně) (intéza) (intravenózně) (inténství) každých 2 týdnů (inténství) (intravenóz Sunitinib 50 mg orálně denně po dobu prvních 4 týdnů 6týdenního cyklu (n = 535) [viz Klinické studie ]. Střední doba léčby byla 7,9 měsíce (rozmezí: 1 den až 21,4 měsíce) u pacientů ošetřených OPDIVO a IPILIMIMAB a 7,8 měsíce (rozmezí: 1 den až 20,2 měsíce) u pacientů léčených sunitinibem. V této studii bylo 57% pacientů v rameni Opdivo a Ipilimumab vystaveno léčbě po dobu> 6 měsíců a 38% pacientů bylo vystaveno léčbě po dobu> 1 roku.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 59% pacientů, kteří dostávali OPDIVO a Ipilimumab. Studijní terapie byla přerušena u nežádoucích účinků u 31% pacientů s Opdivo a Ipilimumab. Padesát čtyři procent (54%) pacientů, kteří dostávali OPDIVO a Ipilimumab, mělo přerušení dávky pro nežádoucí reakci.

Nejčastějšími vážnými nežádoucími účinky hlášenými u ≥2% pacientů léčených opdivo a ipilimumabem byly průjem pyrexie pneumonitida hypofyzitidy akutní poškození ledvin nadlednicí a kolitida; U pacientů léčených sunitinibem to byli pneumonia pleurální výtok a dušnost. Nejběžnější nežádoucí účinky (hlášené u ≥ 20% pacientů) byly únavové vyrážkové průjem muskuloskeletální bolest Pruritus nevolnost kašel Pyrexia Artralgia a snížená chuť k jídlu. Mezi nejčastější laboratorní abnormality, které se zhoršily ve srovnání s výchozím stavem u ≥ 30% pacientů ošetřených Opdivo a Ipilimumab, patří zvýšená anémie lipázy zvýšená ast zvýšená hyponatrémie zvýšená amyláza a lymfopenii.

Tabulky 25 a 26 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality, ke kterým došlo u> 15% pacientů ošetřených OPDIVO a IPILIMIMAB v CheckMate-214.

Tabulka 25: Nežádoucí účinky u> 15% pacientů dostávajících Opdivo a Ipilimumab -Checkmate -214

Nežádoucí reakceOpdivo and Ipilimumab
(n = 547)
Sunitinib
(n = 535)
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Nežádoucí reakce99659976
Generál
Únavaa5886913
Pyrexia250.7170.6
Otokb160.5170.6
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkac393.7251.1
Pruritus/generalized pruritus330.5110
Gastrointestinal
Průjem384.6586
Nevolnost302431.5
Zvracení200.9282.1
Bolest břicha191.6241.9
Zácpa170.4180
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestd374402.6
Artralgia231.3160
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel/productive kašel280.2250.4
Dyspnea/Exertional Dyspnea202.4212.1
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu211.8290.9
Nervový systém
Bolest hlavy190.9230.9
Endokrinní
Hypotyreóza180.4270.2
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje Astenia.
b Zahrnuje periferní otoky Periferní otok.
c Zahrnuje dermatitidu popsanou jako akneiformní bulózní a exfoliativní vyrážka na erupci léčiva popsaná jako exfoliativní erytematózní folikulární generalizovaná makulární makulopapulární papulární pruritická a pustulární erupce pevného léčiva.
d Zahrnuje bolest v zádech bolest kostí Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí myalgie krku bolest v bolesti v bodě páteře.

Tabulka 26: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnoty a Vyskytuje se u> 15% pacientů na Opdivo a Ipilimumab-Checkmate-214

Laboratorní abnormalitaOpdivo and IpilimumabSunitinib
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Zvýšená lipáza48205120
Zvýšený kreatinin422.1461.7
Zvýšené alt417442.7
Zvýšené ast404.8602.1
Zvýšená amyláza3912337
Hyponatrémie3910367
Zvýšená alkalická fosfatáza292321
Hyperkalémie292.4282.9
Hypokalcemie210.4350.6
Hypomagnesemie160.4261.6
Hematologie
Anémie433649
Lymfopenie3656314
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo a Ipilimumab Group (rozmezí: 490 až 538 pacientů) a skupiny Sunitinib (rozmezí: 485 až 523 pacientů).

Kromě pacientů s TSH ≤UL na začátku se nižší podíl pacientů zaznamenal zvýšení TSH> ULN ve skupině Opdivo a Ipilimumab ve srovnání se skupinou Sunitinib (31% a 61%).

CheckMate-9er

Bezpečnost Opdivo s cabozantinibem byla hodnocena v CheckMate-9er randomizovaná studie s otevřenou značkou u pacientů s dříve neléčeným pokročilým RCC. Pacienti dostávali Opdivo 240 mg po 30 minutách každé 2 týdny s cabozantinibem 40 mg ústně jednou denně (n = 320) nebo sunitinib 50 mg denně podávané po dobu 4 týdnů při léčbě následované 2 týdny volna (n = 320) [Viz viz Klinické studie ]. Cabozantinib mohl být přerušen nebo snížen na 20 mg denně nebo 20 mg každý druhý den. Střední doba léčby byla 14 měsíců (rozmezí: 0,2 až 27 měsíců) u pacientů ošetřených Opdivo a Cabozantinib. V této studii bylo 82% pacientů v rameni Opdivo a Cabozantinib vystaveno léčbě po dobu> 6 měsíců a 60% pacientů bylo vystaveno léčbě po dobu> 1 roku.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 48% pacientů, kteří dostávali Opdivo a Cabozantinib. Nejčastějšími (≥ 2%) závažnými nežádoucími účinky byly průjem pneumonis plicní embolitida infekce a hyponatrémie. Fatální střevní perforace se vyskytly u 3 (0,9%) pacientů.

U 20% pacientů došlo k nežádoucím účinkům vedoucím k přerušení buď Opdivo nebo Cabozantinibu: 7% Opdivo pouze 8% kabozantinibu pouze a 6% obou léčiv v důsledku stejné nežádoucí reakce současně. Nežádoucí reakci vedoucí k přerušení dávky nebo snížení buď Opdivo nebo Cabozantinibu došlo u 83% pacientů: 3% Opdivo pouze 46% kabozantinibu pouze a 21% obou léčiv v důsledku stejné nežádoucí reakce současně a 6% obou léčiv.

Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u ≥ 20% pacientů léčených opdivo a cabozantinibem byly únavová průjem Hepatotoxicita palmar-Plantární erythrodyshesthesia Syndrom Stomatitida Hypertenze Hypertenze Hypertenze Hypertenze Hypertenze Hypertenze Tracteas Tracteová trakt a horní pendiční listina.

Tabulky 27 a 28 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-9er.

Tabulka 27: Nežádoucí účinky u> 15% pacientů dostávajících Opdivo a Cabozantinib -Checkmate -9er

Nežádoucí reakceOpdivo and Cabozantinib
(n = 320)
Sunitinib
(n = 320)
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Gastrointestinal
Průjem647474.4
Nevolnost270.6310.3
Bolest břichaa221.9150.3
Zvracení171.9210.3
Dyspepsiab150220.3
Generál
Únavac518508
Hepatobiliář
Hepatotoxicitad4411265
Kůže a podkožní tkáň
Syndrom erythrodyshesthesia Palmar-Plantar408418
Stomatitidae373.4464.4
Vyrážkaf363.1140
Pruritus190.34.40
Cévní
Hypertenzeg36133914
Endokrinní
Hypotyreózah340.3300.3
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolesti333.8293.1
Artralgia180.390.3
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu281.9201.3
Nervový systém
Dysgeusia240220
Bolest hlavy160120.6
Respirační hrudní a mediastinální
Kašelj200.3170
Dysfonie170.33.40
Infekce and Infestations
Infekce horních cest dýchacíchk200.380.3
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje břišní nepohodlí břišní bolest dolní bolesti břicha.
b Zahrnuje gastroezofageální refluxní onemocnění.
c Zahrnuje Astenia.
d Zahrnuje hepatotoxicitu alt zvýšená ast zvýšená krevní alkalinní fosfatáza zvýšená gamma-glutamyl defferáza zvýšená autoimunitní hepatitida krev bilirubin Zvýšené poškození jater indukované jaterní enzym Zvýšená hepatitida Hyperbilirubinemie jaterní funkce jaterní test jaterní Funkce Abnormální transaminázy.
e Zahrnuje zánět sliznic afthousový vřed ústa ulcerace.
f Zahrnuje dermatitidu dermatitida akneiformní dermatitida bulózní exfoliativní vyrážka erythematózní vyrážka folikulární vyrážka Makulární vyrážka makulo-papulární vyrážka Pruritic.
g Zahrnuje krevní tlak zvýšený systolický krevní tlak se zvýšil.
h Zahrnuje primární hypotyreózu.
i Zahrnuje bolest v zádech bolest kostí Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí myalgie krku bolest v bolesti v bodě páteře.
j Zahrnuje produktivní kašel. K zahrnuje nosopharyngitidu faryngitis rinitis.

Tabulka 28: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya Vyskytuje se u> 20% pacientů na Opdivo a Cabozantinib -CheckMate -9er

Laboratorní abnormalitaOpdivo and CabozantinibSunitinib
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Zvýšené alt799.8393.5
Zvýšené ast777.9572.6
Hypofosfichemie69284810
Hypokalcemie541.9240.6
Hypomagnesemie471.3250.3
Hyperglykémie443.5441.7
Hyponatrémie43113612
Zvýšená lipáza41143813
Zvýšená amyláza4110286
Zvýšená alkalická fosfatáza412.8371.6
Zvýšený kreatinin391.3420.6
Hyperkalémie354.7271
Hypoglykémie260.8140.4
Hematologie
Lymfopenie426.64510
Trombocytopenie410.3709.7
Anémie372.5614.8
Leukopenia370.3665.1
Neutropenie353.26712
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a nejméně jedno dostupné laboratorní měření laboratoře: Opdivo a Cabozantinib Group (rozmezí: 170 až 317 pacientů) a skupiny Sunitinib (rozmezí: 173 až 311 pacientů).

Dříve ošetřený karcinom ledvin

CheckMate-025

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v CheckMate-025 randomizovaná studie s otevřeným označením u 803 pacientů s pokročilým RCC, kteří zažili progresi onemocnění během nebo po alespoň jednom antiangiogenním léčebném režimu přijali Opdivo 3 mg/kg během 60 minut intravenózní infuzí při intravenózní infuzi při intravenózním infuzi) Klinické studie ]. The median duration of treatment was 5.5 months (range: 1 day to 29.6+ months) in Opdivo-treated patients and 3.7 months (range: 6 days to 25.7+ months) in everolimus-treated patients.

Míra úmrtí při léčbě nebo do 30 dnů od poslední dávky byla 4,7% na rameni Opdivo. Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 47% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Studijní terapie byla přerušena pro nežádoucí účinky u 16% pacientů s Opdivo. Čtyřicet čtyři procent (44%) pacientů, kteří dostávali OPDIVO, mělo přerušení dávky pro nežádoucí reakci.

Nejčastější vážné nežádoucí účinky u nejméně 2% pacientů byly: akutní poškození ledvin pleurální výpot pneumonie Průjem a hyperkalcémie. Nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 20%) byly únavové kašel nevolnost vyrážková dušnost Průjem Průjem se snížil bolest zad artralgie. Mezi nejčastější laboratorní abnormality, které se zhoršily ve srovnání s výchozím hodnotou u ≥ 30% pacientů, patří zvýšená anémie kreatininu lymfopenie zvýšená zvýšená alkalická fosfatáza se zvýšila zvýšená triglyceridy a hyperkalémie. Kromě pacientů s TSH ULN ve skupině Opdivo ve srovnání se skupinou Everolimus (26% a 14%).

Tabulky 29 a 30 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-025.

Tabulka 29: Nežádoucí účinky u> 15% pacientů dostávajících Opdivo Checkmate-025

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 406)
Everolimus
(n = 397)
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Nežádoucí reakce98569662
Generál
Únavaa566577
Pyrexia170.7200.8
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel/productive kašel340380.5
Dyspnea/Exertional Dyspnea273312
Infekce horních cest dýchacíchb180110
Gastrointestinal
Nevolnost280.5291
Průjemc252.2321.8
Zácpa230.5180.5
Zvracení160.5160.5
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkad281.5361
Pruritus/generalized pruritus190140
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu231.2301.5
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Artralgia201140.5
Bolest zad213.4162.8
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje astenii sníženou únavu aktivity a malátnost.
b Zahrnuje nosopharyngitidu faryngitis rinitida a virovou infekci horních cest dýchacích (URI).
c Zahrnuje kolitidu enterocolitidu a gastroenteritidu.
d Zahrnuje dermatitidu akneiformní dermatitida erythematózní vyrážka Generalizovaná vyrážka makulární vyrážka makulopapulární vyrážka Papulární vyrážka Pruritická vyrážka Erythema Multiforme a Erythema.

Další klinicky důležité nežádoucí účinky v CheckMate-025 byly:

Generál Disorders and Správa Site Conditions: peripheral edema/edema

Gastrointestinal Disorders: Bolest břicha/discomfort

Muskuloskeletální a pojivová tkáň Disorders: extremity pain musculoskeletal pain

Poruchy nervového systému: Periferní neuropatie hlavy/migrény

Vyšetřování: hmotnost se snížila

Poruchy kůže : ErythrodySestesia Palmar-Plantar

Tabulka 30: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya Vyskytuje se u> 15% pacientů na Opdivo -Checkmate -025

Laboratorní abnormalitaOpdivoEverolimus
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Lymfopenie4265311
Anémie3986916
Chemie
Zvýšený kreatinin422451.6
Zvýšené ast332.8391.6
Zvýšená alkalická fosfatáza322.3320.8
Hyponatrémie327266
Hyperkalémie304202.1
Hypokalcemie230.9261.3
Zvýšené alt223.2310.8
HyperCalcemie193.260.3
Lipidy
Zvýšené triglyceridy321.56711
Zvýšený cholesterol210.3551.4
aKaždý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Group Opdivo (rozmezí: 259 až 401 pacientů) a skupiny Everolimus (rozmezí: 257 až 376 pacientů).

Klasický Hodgkinův lymfom

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena u 266 dospělých pacientů s CHL (243 pacientů v CheckMate-205 a 23 pacientů ve studiích CheckMate-039) [Viz viz Klinické studie ]. Patients received Opdivo 3 mg/kg as an intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks until disease progression maximal clinical ben-liit or unacceptable toxicity.

Střední věk byl 34 let (rozmezí: 18 až 72) 98% pacientů dostávalo autologní HSCT Žádný nedostal alogenní HSCT a 74% obdrželo Brentuximab Vedotin. Střední počet předchozích systémových režimů byl 4 (rozmezí: 2 až 15). Pacienti dostávali medián 23 dávek (cyklů) Opdivo (rozmezí: 1 až 48) se střední dobou léčby 11 měsíců (rozmezí: 0 až 23 měsíců).

Jedenáct pacientů zemřelo na jiné příčiny než progresi onemocnění: 3 na nežádoucí účinky do 30 dnů od poslední dávky Nivolumabu 2 z infekce 8 až 9 měsíců po dokončení nivolumabu a 6 komplikací alogenního HSCT. U 26% pacientů došlo k vážným nežádoucím účinkům. U 34% pacientů došlo ke zpoždění dávky pro nepříznivou reakci. Opdivo byl přerušen kvůli nežádoucím účinkům u 7% pacientů.

Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi uváděnými u ≥1% pacientů byla reakce související s infuzí pneumonií kolitida pyrexie nebo průjem pneumonitida a vyrážky. Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 20%) u všech pacientů byly infekce horních cest dýchacích cest Únava kašle Průrzy pyrexie muskuloskeletální bolesti vyrážky a pruritus.

Tabulky 31 a 32 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-205 a CheckMate-039.

Tabulka 31: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kontrolují-205 a checkmate-039

Nežádoucí reakceaOpdivo
(n = 266)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Infekce
Infekce horních cest dýchacíchb440.8
Zápal plic/bronchopneumoniac133.8
Nosní přetížení110
Generál
Únavad391.9
Pyrexia29<1
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel/productive kašel360
Dyspnea/Exertional Dyspnea151.5
Gastrointestinal
Průjeme331.5
Nevolnost200
Zvracení19<1
Bolest břichaf 16<1
Zácpa140.4
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestg261.1
Artralgia16<1
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkah241.5
Pruritus200
Nervový systém
Bolest hlavy17<1
Neuropatie periferníi12<1
Otrava zraněním a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí14<1
Endokrinní
Hypotyreóza/thyroiditis120
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje události, které se vyskytují až 30 dní po poslední dávce nivolumabu bez ohledu na kauzalitu. Po imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcích po nivolumabu byly zahrnuty, pokud k nim došlo až 30 dní po dokončení počátečního kurzu nivolumabu.
b Zahrnuje nosopharyngitidu rharyngitis rinitida a sinusitidu.
c Zahrnuje pneumonii bakteriální pneumonii mykoplasmal pneumocystis jirovecii pneumonia.
d Zahrnuje Astenia.
e Zahrnuje kolitidu.
f Zahrnuje břišní nepohodlí a bolest horní břicha.
g Zahrnuje bolest v zádech bolest kostí Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí myalgie krku a bolest v končetině.
h Zahrnuje dermatitidu dermatitidu Acneiform Dermatitis Exfoliative a vyrážku popisované jako makulární papulární makulopapulární pruritické exfoliativní nebo akneiformní.
i Zahrnuje hyperestezii hypoestezii parestézie Dysestezie Periferní motorická neuropatie Periferní senzorická neuropatie a polyneuropatii. Tato čísla jsou specifická pro události ve vývoji léčby.

Další informace týkající se klinicky důležitých nežádoucích účinků:

Imunitně zprostředkovaná pneumonitida

V kontrole-205 a checkmate-039 pneumonitida včetně intersticiálního plicního onemocnění došlo u 6,0% (16/266) pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Imunitně zprostředkovaná pneumonitida se vyskytla u 4,9% (13/266) pacientů, kteří dostávali OPDIVO (jedna třída 3 a 12 stupeň 2). Střední čas na nástup byl 4,5 měsíce (rozmezí: 5 dní až 12 měsíců). Všech 13 pacientů dostávalo systémové kortikosteroidy s rozlišením u 12 pacientů. Čtyři pacienti trvale přerušili OPDIVO v důsledku pneumonitidy. Osm pacientů pokračovalo v Opdivo (tři po zpoždění dávky), z nichž dva měli recidivu pneumonitidy.

Periferní neuropatie

Zacházení-emergent Periferní neuropatie was reported in 12% (31/266) of all patients receiving Opdivo. Twenty-eight patients (11%) had new-onset Periferní neuropatie and 3 patients had worsening of neuropathy from baseline. The median time to onset was 50 (range: 1 to 309) days.

Komplikace alogenního HSCT po Opdivo

Ze 17 pacientů s CHL z CheckMate-205 a zkoušek CheckMate-039, kteří podstoupili alogenní HSCT po léčbě pacienty Opdivo 6 (35%), zemřel na komplikace související s transplantací. Při nastavení těžkého (stupně 3 až 4) nebo refrakterního GVHD se vyskytlo pět úmrtí. Hyperacute GVHD se vyskytl u 2 pacientů (12%) a stupeň 3 nebo vyšší GVHD byl hlášen u 5 pacientů (29%). K jaterním VOD se vyskytl u 1 pacienta, který dostával alogenní HSCT podmíněný sníženou intenzitou a zemřel na selhání GVHD a více orgánů.

Tabulka 32 shrnuje laboratorní abnormality u pacientů s CHL. Mezi nejběžnější (≥ 20%) laboratorní abnormality léčby-engogentu mezi léčbou patřily abnormality funkce jater Cytopenias a zvýšená lipáza. Mezi další běžné nálezy (≥ 10%) patřily zvýšené abnormality kreatininu elektrolytu a zvýšenou amylázu.

Tabulka 32: Laboratorní abnormality se zhoršují z základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů-checkmate-205 a checkmate-039

Laboratorní abnormalitaOpdivoa
(n = 266)
Všechny známky (%)bStupně 3-4 (%)b
Hematologie
Leukopenia384.5
Neutropenie375
Trombocytopenie373
Lymfopenie3211
Anémie262.6
Chemiec
Zvýšené ast332.6
Zvýšené alt313.4
Zvýšená lipáza229
Zvýšená alkalická fosfatáza201.5
Hyponatrémie201.1
Hypokalémie161.9
Zvýšený kreatinin16<1
Hypokalcemie15<1
Hyperkalémie151.5
Hypomagnesemie14<1
Zvýšená amyláza131.5
Zvýšený bilirubin111.5
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a nejméně jednoho laboratorního měření na studii, rozmezí: 203 až 266 pacientů.
b Zahrnuje události, které se vyskytují až 30 dní po poslední dávce nivolumabu. Po imunitně zprostředkované nepříznivé reakci po nivolumabu byly zahrnuty, pokud k nim došlo do 30 dnů od dokončení počátečního kurzu nivolumabu.
c Kromě toho byla hyperglykémie nalačno nalačno (všechna stupeň 1-2) hlášena u 27 ze 69 (39%) hodnotitelných pacientů a hypoglykémie nalačno (všechny stupeň 1-2) v 11 ze 69 (16%).

Karcinom hlavy a krku spinocelulárního karcinomu

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v CheckMate-141 randomizovaná aktivní kontrolovaná otevřená multicentrická studie u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým SCCHN s progresí během nebo do 6 měsíců od předchozího terapie založené Klinické studie ]. Studie vyloučila pacienty s aktivním autoimunitním onemocněním zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi nebo opakující se nebo metastatický karcinom karcinomu nosofarynx Složda buněk neznámé primární histologie slinné žlázy nebo nekvetárních histologií (např. Melanom mukosálního). Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí po 60 minutách každé 2 týdny (n = 236) nebo výběr vyšetřovatele buď cetuximabu (400 mg/m² intravenózně následovaný 250 mg/m² týdně) nebo methotrexátem) nebo docetaxelu (30 až 40 mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg). Střední doba trvání expozice nivolumabu byla 1,9 měsíce (rozmezí: 1 den až 16,1 měsíce) u pacientů ošetřených OPDIVO. V této studii 18% pacientů dostávalo Opdivo po dobu> 6 měsíců a 2,5% pacientů dostávalo Opdivo po dobu> 1 rok.

Střední věk všech randomizovaných pacientů byl 60 let (rozmezí: 28 až 83); 28% pacientů ve skupině Opdivo bylo ve věku ≥ 65 let a 37% ve srovnávací skupině bylo ≥ 65 let věku 83% mužů a 83% bylo bílé 12% bylo asijských a 4% černé. Stav výkonu výchozího stavu ECOG byl 0 (20%) nebo 1 (78%) 45% pacientů dostalo pouze jednu předchozí linii systémové terapie Zbývajících 55% pacientů mělo dvě nebo více předchozích linií terapie a 90% mělo předchozí radiační terapii.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 49% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Opdivo byl přerušen u 14% pacientů a byl zpožděn u 24% pacientů pro nežádoucí reakci. Nežádoucí účinky a laboratorní abnormality vyskytující se u pacientů s SCCHN byly obecně podobné těm, které se vyskytovaly u pacientů s melanomem a NSCLC.

Nejčastější vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 2% pacientů, kteří dostávali OPDIVO, byla infekce respiračního traktu pneumonie pneumonie a sepse. Nejběžnější nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO a při vyšším výskytu než výběr vyšetřovatele byly kašel a dušnost. Nejběžnějšími laboratorními abnormalitami vyskytujícími se u ≥ 10% pacientů ošetřených OPDIVO a při vyšším výskytu než výběr vyšetřovatele byly zvýšené alkalické fosfatázy zvýšené hyperkalémii amylázy a zvýšené TSH.

Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu (UC)

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v Checkmate-274 randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie adjuvantní Opdivo versus placebo u dospělých pacientů, kteří podstoupili radikální resekci UC pocházející z močového měchýře nebo horního močového traktu (ledvinová pánev nebo ureter) a byli na vysokém riziku recidivy [viz viz recidiva [Viz [viz recidiva [viz [viz reserci. Klinické studie ]. Patients received Opdivo 240 mg by intravenous infusion over 30 minutes every 2 weeks (n = 351) or placebo (n = 348) until recurrence or unacceptable toxicity for a maximum of 1 year. The median duration of Opdivo treatment was 8.8 months (range: 0 to 12.5).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 30% pacientů s Opdivo. Nejčastější vážnou nepříznivou reakcí hlášenou u ≥2% pacientů byla infekce močových cest. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1% pacientů; Jednalo se o události pneumonitidy (0,6%). Opdivo byl přerušen pro nežádoucí účinky u 18% pacientů. Opdivo byl zpožděn pro nežádoucí reakci u 33% pacientů.

Nejběžnější nežádoucí účinky (hlášené u ≥ 20% pacientů) byly únavové průjem Pruritus muskuloskeletální bolest a infekce močových cest.

Tabulky 33 a 34 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-274.

Tabulka 33: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kontrolovaly 274

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 351)
Placebo
(n = 348)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkaa361.7190.3
Pruritus300160
Generál
Únava/Asthenia361.1320.3
Pyrexia100.3100.3
Gastrointestinal
Průjemb302.8271.7
Nevolnost160.6130
Bolest břichac150.9150.6
Zácpa130.3150.3
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestd280.6240.9
Artralgia110.3130
Infekce
Infekce močových ceste226239
Infekce horních cest dýchacíchf 160.3160.6
Endokrinní
Hypertyreóza1101.10
Hypotyreóza1102.30
Poruchy ledvin a moči
Renální dysfunkceg171.7160.9
Respirační hrudní a mediastinální
Kašelh140110
Dušnosti110.360.3
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu130.970.3
Nervový systém Disorders
Závraťj110.390
Hepatobiliář
Hepatitidak11480.6
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje akné blistr dermatitida dermatitida akneiformní dermatitida alergická dermatitida kontaktní ekzém Ekzém Asteatotický ekzém Nummulární erytém Erytém Multiforme lišejníka sklerosus lichenoidní keratóza pemfigoidní fotosenzitivita Psoriáza Psoriáza Rash Rash Erythemés Rash Rash MUSHASH MUSHASH MACHASHASH MAKSHASH Rash Mash Mash Mash Mash Mash Mash Rash Rash Rash Rash Rash Mash Mash Mash Mash Mash Mash Mash Mash Mash Mash Mash. Prurutická rosacea kůže Exfoliace kůže Lézie kůže Reakce kůže Toxická kožní erupce a kopřivka.
b Zahrnuje kolitidu kolitida mikroskopická průjem duodenitida enteritida imunitně zprostředkovaná enterocolitida.
c Zahrnuje bolest břicha břicha nepohodlí břišní citlivost nižší a horní břišní bolest.
d Zahrnuje muskuloskeletální bolest zad bolest kostí bolest muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí bolest krku v krku v končetině a bolesti páteře.
e Zahrnuje cystitidu Escherichia močový trakt infekce pyelonefritidy pyelonefritidy akutní pyelonefritida chronická uretritida uretritidy močový trakt Infekce močových cest Bakteriální močový trakt Infekce stafylokokální a urosepsis.
f Zahrnuje infekci horních cest dýchacích nasopharyngitis faryngitida a rýmu.
g Zahrnuje akutní poškození ledvin Autoimunitní nefritidu kreatinin krve Zvýšená míra glomerulární filtrace snížila imunitně zprostředkovanou nefritidu nefritidu renální selhání a poškození ledvin.
h Zahrnuje produktivní kašel kašel a syndrom kašle horního vzduchu.
i Zahrnuje dušnost a námahu.
j Zahrnuje závratě posturální závratě a závratě.
k Zahrnuje aspartát aminotransferázu Zvýšená alanin aminotransferáza Zvýšená krev Bilirubin Zvýšil zvýšené poškození jater indukované jaterním selháním jaterního poškození jaterního poškození jater a zvýšila se poškození jater a transaminázy se zvýšily.

Tabulka 34: Laboratorní abnormality se zhoršují z Baselinea vyskytující se u ≥ 10% pacientů -Checkmate -274

Laboratorní abnormalitaOpdivo
(n = 351)
Placebo
(n = 348)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Zvýšený kreatinin361.7362.6
Zvýšená amyláza348233.2
Zvýšená lipáza33123110
Hyperkalémie325306
Zvýšená alkalická fosfatáza242.3150.6
Zvýšené ast243.5160.9
Zvýšené alt232.9150.6
Hyponatrémie224.1171.8
Hypokalcemie171.2110.9
Hypomagnesemie16090
HyperCalcemie120.380.3
Hematologie
Lymfopenie332.9271.5
Anémie301.4280.9
Neutropenie110.6100.3
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a nejméně jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo Group (rozmezí: 322 až 348 pacientů) a placebo skupiny (rozmezí: 312 až 341 pacientů).

První linie léčby neresekovatelných nebo metastatických UC

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v CheckMate-901 randomizovaná studie s otevřeným znakem u pacientů způsobilých k cisplatině s neresekovatelným nebo metastatickým UC [viz viz Klinické studie ]. Patients received either Opdivo 360 mg with cisplatin and gemcitabine every 3 weeks for up to 6 cycles followed by single-agent Opdivo 480 mg every 4 weeks up to 2 years (n = 304) or cisplatin and gemcitabine chemoterapie every 3 weeks for up to 6 cycles (n = 288). Patients discontinuing cisplatin alone were permitted to switch to carboplatin.

U pacientů, kteří dostávali Opdivo s chemoterapií, byla střední doba expozice OPDIVO 7,4 měsíce (rozmezí: 0,03 až 47,9 měsíce). Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 48% pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií. Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi uváděnými u ≥ 2%pacientů, kteří dostávali OPDIVO s chemoterapií, byla infekce močových cest (4,9%) akutní poškození ledvin (4,3%) anémie (3%) plicní embolie (2,6%) sepse (2,3%) a 2,3%). Nejčastější nežádoucí účinky (hlášené u ≥ 20% pacientů) byly nevolnost únava muskuloskeletální bolesti snižovala zvracení a periferní neuropatii chuti k jídlu.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 3,6% pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií; Jednalo se o sepse (1%).

Opdivo and/or chemoterapie were discontinued in 30% of patients and were delayed in 67% of patients for an adverse reaction.

Tabulky 35 a 36 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-901.

Tabulka 35: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% léčených pacientů, kontrolovala-901

Nežádoucí reakceOpdivo and Chemoterapie duchova Platinum
(n = 304)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 288)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Gastrointestinal disorders
Nevolnost520.3531
Zácpa300280.7
Zvracení231.3192.1
Průjema192140
Bolest břichab140.390.3
Generál
Únavac483.9434.2
Otokd18090.3
Pyrexiae141140
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestf333210.3
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu301.6191
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkag252.370.3
Pruritus170.73.50
Nervový systém Disorders
Periferní neuropatieh200.7140
Bolest hlavyi11050
Infekce
Infekce močových cestj198188
Endokrinní disorders
Hypotyreózak1700.30
Poruchy ledvin a moči
Renální dysfunkcel146111.7
Hematurie11171.4
Vyšetřování
Hmotnost se snížila110.360
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje imunitně zprostředkovanou enterocolitidu zprostředkovanou kolitidou.
b Zahrnuje bolest horní břicha dolní bolest břicha ABDOMINÁLNÍ nepohodlí Epigastrické nepohodlí Gastrointestinální bolest a jaterní bolest.
c Zahrnuje Astenia.
d Zahrnuje periferní otoky otoky periferní otoky Lokalizované otoky otoky Face Edém Testikulární edém Gravitační edém a otoky genitálií.
e Zahrnuje zvyšování tělesné teploty hypertermie a hyperpyrexii.
f Zahrnuje bolest zad Artralgia kostní bolest artritida Muskuloskeletální bolest na hrudi Nekardiální bolest na hrudi bolest krku bolest krku v končetině a bolesti páteře.
g Zahrnuje makulopapulární vyrážku erythematózní vyrážka Makulární vyrážka Papulární vyrážka pustulární vyrážka Acneiform Dermatitis Dermatitis Alergická dermatitida atopická dermatitida Exfoliativní vyrážka Ekzém Asteatotický erytém Multiforme Palmarplantar ErythrodydeSeshesia Syndrome Syndromed Obecně a exfolizovanou skiv.
h Zahrnuje parestezii periferní smyslovou neuropatii hypoestézie dysestezie Neuralgie Hyperestezie Periferní motorická neuropatie Polyneuropatie.
i Zahrnuje týlní neuralgii.
j Zahrnuje urosepsis cystitis pyelonefritis pyelonefritis akutní infekce močových cest Enterococcal Escherichia močový trakt.
k Zahrnuje zvýšený hormon stimulující krev.
l Zahrnuje akutní poškození ledvin selhání ledvin narušení ledvin Glomerulární filtrace snižovala azotemii azotemie.

Tabulka 36: Vybrané laboratorní abnormality se zhoršují z základní liniea Vyskytuje se u ≥ 20% pacientů -checkmate -901

Laboratorní abnormalitaOpdivo and Chemoterapie duchova Platinum
(n = 304)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 288)
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Anémie88218021
Neutropenie82357628
Lymfopenie71175613
Trombocytopenie6013518
Chemie
Zvýšený kreatinin532.4421.1
Hypomagnesemie483.8391.5
Hyponatrémie4313398
Hyperglykémie413.9373.2
Hypokalcemie362.1241.1
Hyperkalémie333.0321.1
Zvýšená amyláza324.2233.6
Zvýšené ast312.4170.7
Zvýšené alt292.4190.7
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: skupina Opdivo (rozmezí: 289-301 pacientů) a skupiny chemoterapie (rozmezí: 265-281 pacientů).

Dříve ošetřené pokročilé nebo metastatické UC

Bezpečnost Opdivo byla vyhodnocena v Checkmate-275 Studie s jediným pažím, ve které 270 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým UC mělo progresi onemocnění během chemoterapie obsahující platinu nebo mělo progresi onemocnění do 12 měsíců od neoadjuvantního nebo adjuvans léčby platinou chemoterapií obsahující platinu s platinou obsahující chemoterapii s platinou obsahující platinu, která obsahuje platinu, která obsahuje platinu, která obsahuje platinu s platinou, která obsahuje platinu s platinou, která obsahuje platinu s platinou obsahující platinu. Klinické studie ]. Patients received Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. The median duration of treatment was 3.3 months (range: 0 to 13.4+). Forty-six percent (46%) of patients had a dose interruption for an adverse reaction.

Čtrnáct pacientů (5,2%) zemřelo na jiné příčiny než progresi onemocnění. To zahrnuje 4 pacienty (1,5%), kteří zemřeli na pneumonitidu nebo kardiovaskulární selhání, které bylo přičítáno léčbě Opdivo. U 54% pacientů došlo k vážným nežádoucím účinkům. Opdivo byl přerušen pro nežádoucí účinky u 17% pacientů.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými u ≥2% pacientů byla infekce močových cest sepse průjem tenkého střeva obstrukce a obecné zhoršení fyzického zdraví. Nejčastější nežádoucí účinky (hlášené u ≥ 20% pacientů) byly nevolnost proti únavě muskuloskeletální bolesti a snížená chuť k jídlu.

Tabulky 37 a 38 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-275.

Tabulka 37: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kontrolovaly 275

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 270)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Nežádoucí reakce9951
Generál
Astenia/únava/nepohodlí467
Pyrexia/tumor associated horečka170.4
Otok/peripheral edema/peripheral otok130.4
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolesta302.6
Artralgia100.7
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu222.2
Gastrointestinal
Nevolnost220.7
Průjem172.6
Zácpa160.4
Bolest břichab131.5
Zvracení121.9
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel/productive kašel180
Dyspnea/Exertional Dyspnea143.3
Infekce
Infekce močových cest/escherichia/fungal infekce močových cest177
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkac161.5
Pruritus120
Endokrinní
Poruchy štítné žlázyd150
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje bolest v zádech bolest kosti Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí bolest krku v krku v končetině a bolesti páteře.
b Zahrnuje břišní nepohodlí nižší a horní břišní bolest.
c Zahrnuje dermatitidu dermatitidu acneiform dermatitida bulózní a vyrážka popisovaná jako generalizovaná makulární makulopapulární nebo pruritická.
d Zahrnuje autoimunitní tyreoiditidu krev TSH snižování krve TSH zvýšení hypertyreózy hypotyreóza tyreoiditida tyroxin snižoval tyroxin volný zvýšené thyroxin zvýšené tri-jodothyronin bez zvýšeného trioidotyroninu se zvýšil.

Tabulka 38: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní linie u ≥ 10% pacientů -Checkmate -275

Laboratorní abnormalitaOpdivoa
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Hyperglykémie422.4
Hyponatrémie4111
Zvýšený kreatinin392
Zvýšená alkalická fosfatáza335.5
Hypokalcemie260.8
Zvýšené ast243.5
Zvýšená lipáza207
Hyperkalémie191.2
Zvýšené alt181.2
Zvýšená amyláza184.4
Hypomagnesemie160
Hematologie
Lymfopenie429
Anémie407
Trombocytopenie152.4
Leukopenia110
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření laboratoře: rozmezí: 84 až 256 pacientů.

MSI-H nebo DMMR Metastatický kolorektální karcinom

Zacházení Of MSI-H Or dMMR mCRC: In Combination With Ipilimumab

Bezpečnost Opdivo v kombinaci s ipilimumabem nebo jako jediný agent byla vyhodnocena v CheckMate-8HW randomizované otevřené pokusy o tři ruky v Imunoterapie Naivní pacienti s MSI-H nebo DMMR MCRC [viz Klinické studie ]. Patients received one of the following:

  • Opdivo 240 mg every 3 weeks and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for a maximum of 4 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Opdivo 240 mg every 2 weeks for 6 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Chemoterapie vyšetřovatele: Mfolfox nebo FOLFIRI [viz Klinické studie ].

V rameni Opdivo a Ipilimumab byla střední doba expozice Opdivo 20,5 měsíce (rozmezí: 0 až 35,9 měsíce) 70% pacientů bylo vystaveno po dobu> 6 měsíců a 63% bylo vystaveno> 1 rok. V rameni Opdivo byla střední doba expozice Opdivo 16,4 měsíce (rozmezí: 0 až 36 měsíců) 64% pacientů bylo vystaveno> 6 měsíců a 54% bylo vystaveno po dobu> 1 rok.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 46% pacientů dostávajících OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem a 39% pacientů, kteří dostávali Opdivo samostatně. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥1% of patients who received OPDIVO with ipilimumab were adrenal insufficiency (2.8%) hypophysitis (2.8%) diarrhea (2.0%) abdominal pain (2.0%) small intestinal obstruction (2.0%) pneumonia (1.7%) acute kidney injury (1.4%) immune mediated enterocolitis (1.4%) pneumonitis (1,4%) Kolitida (1,1%) Obstrukce tlustého střeva (1,1%) a infekce močových cest (1,1%). The most frequent serious adverse reactions reported in >1% of patients who received OPDIVO as a single agent were intestinal obstruction (2.3%) acute kidney injury (1.7%) COVID-19 (1.7%) abdominal pain (1.4%) diarrhea (1.4%) ileus (1.4%) subileus (1.4%) pulmonary embolism (1.4%) adrenal insufficiency (1.1%) and Pneumonie (1,1%).

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 2 (0,6%) pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem; Jednalo se o myokarditidu a pneumonitidu (1 každý). Fatální nežádoucí účinky, které se vyskytují u 3 (0,9%) pacientů, kteří obdrželi Opdivo jako jediný činidlo; Jednalo se o pneumonitidu (n = 2) a myasthenia gravis.

Opdivo a/nebo ipilimumab byly trvale přerušeny u 19% pacientů, kteří kombinaci dostávali. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi (> 1%) vedoucí k trvalému přerušení byla imunitní enterocolitida (1,4%) (1,4%) (1,1%) a pneumonitida (1,1%). Opdivo byl trvale přerušen u 13% pacientů, kteří dostávali jednorázové Opdivo. U 48% pacientů, kteří dozvěděli kombinaci, došlo k nežádoucím účinkům vedoucího ke zpoždění Opdivo a/nebo ipilimumabu; Jednotlivé činidlo Opdivo bylo zpožděno u 37% pacientů kvůli nežádoucím účinkům.

Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u ≥ 20% pacientů léčených OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem byly únavové průjem Pruritus břišní bolest muskuloskeletální bolest a nevolnost. Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u ≥ 20% pacientů léčených OPDIVO jako jediným činidlem byly únavové průjem břišní bolesti a muskuloskeletální bolest.

Tabulky 39 a 40 shrnují vybrané nežádoucí účinky a vybrané laboratorní abnormality pro Opdivo v kombinaci s ipilimumabem a jednorázovým Opdivo Arms v kontrole-8HW.

Tabulka 39: Nežádoucí účinkya u ≥ 10% u pacientů s rozdílem mezi rameny> 5% pro všechny známky v checkmal-8HW

Nežádoucí reakceOpdivo and ipilimumab
(n = 352)
Opdivo
(n = 351)
Všechny známky (%)Stupně 3 nebo 4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3 nebo4 (%)
Gastrointestinal
Průjema354.5303.4
Kůže a podkožní tkáň
Pruritus300230
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Artralgia200.6150.6
Endokrinní
Hypotyreóza180.6100
Hypertyreóza12050
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V5.
a Zahrnuje kolitidu průjem enterocolitis imunitně zprostředkovaná enterocolitida

Tabulka 40: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya U ≥ 10% pacientů a rozdíl mezi rameny> 5% pro všechny známky checkmate-8HW

Laboratorní abnormalitaaOpdivo and Ipilimumab
(n = 352)
Opdivo
(n = 351)
Všechny známky (%)Stupně 3-nebo 4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3 nebo -4 (%)
Hematologie
Lymfocyty se snížily305374
Neutrofily se snížily211.7120.6
Chemie
Lipáza se zvýšila44103211
Amyláza se zvýšila414.6335
Alt se zvýšil393.5321.4
AST se zvýšil383.2291.4
Sodík se snížil363.2302.3
Kreatinin se zvýšil322251.4
Zvýšil se draslík291.2350.9
Glukóza se snížila170120
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo a Ipilimumab Group (rozmezí: 108 až 343 pacientů) nebo skupiny Nivolumab (rozmezí: 102 až 348 pacientů).

MSI-H nebo DMMR MCRC po progresi po léčbě fluoropyrimidinem oxaliplatinem a irinotekanem

Bezpečnost Opdivo podávaná jako jediný činidlo nebo v kombinaci s ipilimumabem byla vyhodnocena v Checkmate-142 a multicentrická ne-randomizovaná vícenásobná soubor s otevřenou značkou paralelního pohlaví [viz viz Klinické studie ]. In CHECKMATE-142 74 patients with mCRC received Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks until disease progression or until intolerable toxicity and 119 patients with mCRC received Opdivo 3 mg/kg and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for 4 doses then Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks until disease progression or until unacceptable toxicity.

V OPDIVO s ipilimumab kohortou se vážné nežádoucí účinky vyskytly u 47% pacientů. Léčba byla přerušena u 13% pacientů a zpožděna u 45% pacientů pro nepříznivou reakci. Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi uváděnými u ≥2% pacientů byly kolitida/průjem jaterní příhody břišní bolesti břicha akutní poškození ledvin a dehydratace. Nejběžnější nežádoucí účinky (hlášené u ≥ 20% pacientů) byly únavová průjem pyrexie muskuloskeletální bolest břicha Prruritus nevolnost nevolnost snížila chuť k jídlu a zvracení.

Tabulky 41 a 42 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-142. Na základě návrhu CheckMate-142 nemohou být níže uvedená data k identifikaci statisticky významných rozdílů mezi dvěma kohortami shrnutými níže pro jakoukoli nežádoucí reakci.

Tabulka 41: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kontrolovaly-142

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 74)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 119)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Generál
Únavaa545496
Pyrexia240360
Otokb12070
Gastrointestinal
Průjem432.7453.4
Bolest břichac342.7305
Nevolnost341.4260.8
Zvracení284.1201.7
Zácpa200150
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestd281.4363.4
Artralgia190140.8
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel260190.8
Dušnost81131.7
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkae231.4254.2
Pruritus190281.7
Suchá kůže70110
Infekce
Infekce horních cest dýchacíchf 20090
Endokrinní
Hyperglykémie192.761
Hypotyreóza50140.8
Hypertyreóza40120
Nervový systém
Bolest hlavy160171.7
Závrať140110
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu141.4201.7
Psychiatric
Nespavost90130.8
Vyšetřování
Hmotnost se snížila80100
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje Astenia.
b Zahrnuje periferní edém a periferní otok.
c Zahrnuje bolest horních břicha dolní bolest břicha a břišní nepohodlí.
d Zahrnuje bolest bolesti zad v boji proti krku myalgie a bolest kostí.
e Zahrnuje dermatitidu dermatitidu acneiform a vyrážku popisované jako makulo-papulární erytematózní a generalizované.
f Zahrnuje nasopharyngitidu a rýmu.

Klinicky důležité nežádoucí účinky uvedené v <10% of patients receiving Opdivo with ipilimumab were encephalitis (0.8%) necrotizing myositis (0.8%) and uveitis (0.8%).

Tabulka 42: Laboratorní abnormality se zhoršují z Baselinea vyskytující se u ≥ 10% pacientů -Checkmate -142

Laboratorní abnormalitaOpdivo
(n = 74)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 119)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Anémie507429
Lymfopenie367256
Neutropenie204.3180
Trombocytopenie161.4260.9
Chemie
Zvýšená alkalická fosfatáza372.8285
Zvýšená lipáza33193912
Zvýšené alt322.83312
Zvýšené ast311.44012
Hyponatrémie274.3265
Hypokalcemie190160
Hypomagnesemie170180
Zvýšená amyláza164.8363.4
Zvýšený bilirubin144.2215
Hypokalémie140151.8
Zvýšený kreatinin120253.6
Hyperkalémie110230.9
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření laboratoře. Počet hodnotitelných pacientů se pohybuje od 62 do 71 pro kohortu Opdivo a od 87 do 114 pro kohortu Opdivo a Ipilimumab.

Hepatocelulární karcinom

Neresekovatelný nebo metastatický hepatocelulární karcinom (HCC)

Bezpečnost OpDivo v kombinaci s ipilimumabem byla hodnocena v CheckMate-9DW randomizovaná studie s otevřeným označením u dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým HCC [viz viz Klinické studie ]. Patients received Opdivo v kombinaci s ipilimumab (n = 332) or investigator’s choice of lenvatinib (n=275) or sorzenib (n=50) at the following dosage:

  • Opdivo 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes in combination with ipilimumab 3 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks for a maximum of 4 doses followed by single-agent Opdivo at 480 mg administered intravenously over 30 minutes every 4 weeks or
  • Volba vyšetřovatele:
    • Lenvatinib 8 mg orálně denně (pokud tělesná hmotnost <60 kg) or 12 mg orally daily (if body weight ≥60 kg) or
    • Sorafenib 400 mg orálně dvakrát denně

V rameni Opdivo a Ipilimumab byla střední doba trvání expozice Opdivo 4,7 měsíce (rozsah: <0.1 to 24.4 months) 45% were exposed for>6 měsíců a 30% bylo vystaveno po dobu> 1 rok.

Dlouhodobé ambien používat vedlejší účinky

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 53% pacientů léčených OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem. Nejčastějšími vážnými nežádoucími účinky souvisejícími s nimi u ≥2%pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem, byly průjem/kolitida (4,5%) gastrointestinální krvácení (3%) a vyrážky (2,4%).

Vážné nežádoucí účinky související s jatery se vyskytly u 17% pacientů léčených OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem včetně událostí 3-4 stupně u 16% pacientů. Nejčastěji hlášené všechny vážné nežádoucí účinky související s jatery, které se vyskytují u ≥1%pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem, byly imunitně zprostředkované hepatitidy (3%) zvýšily AST/ALT (3%) jaterní selhání (2,4%) (2,4%) a hepatotoxicita (1,2%).

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 12 (3,6%) pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem; Jednalo se o 4 (1,2%) pacientů, kteří zemřeli v důsledku imunitně zprostředkované nebo autoimunitní hepatitidy a 4 (1,2%) pacientů, kteří zemřeli na jaterní selhání.

U 27% pacientů došlo k trvalému přerušení Opdivo v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení OPDIVO u> 1%pacientů zahrnovaly imunitně zprostředkovanou hepatitidu (1,8%) průjem/kolitida (1,8%) jaterní selhání (1,2%).

U 62% pacientů došlo k přerušení dávky Opdivo v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly přerušení dávky u> 5%pacientů, zahrnovaly zvýšené AST (13%) zvýšené ALT (11%) a průjem/kolitida (8%).

Nejběžnějšími (> 20%) nežádoucími účinky byly únava a průjem Pruritus.

Tabulky 43 a 44 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-9DW.

Tabulka 43: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% Opdivo v kombinaci s pacienty ošetřenými ipilimumabem -Checkmate-9DW

Nežádoucí reakceOpdivo and Ipilimumab
(n = 332)
Lenvatinib nebo sorafenib
(n = 325)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážka a363.6151.2
Pruritus341.570.3
Generál
Únavaa332.4394
Pyrexiaa150.691.5
Otoka131.2131.5
Gastrointestinal
Průjema256393.4
Bolest břichaa141.2272.5
Nauzea100.3160.9
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolesta170.6230.3
Artralgia120.3130.6
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu161.2281.8
Endokrinní
Hypotyreózaa140270
Hypertyreóza110.61.50
Respirační hrudní a mediastinální
Kašela13080
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V5
a Představuje složení více souvisejících termínů.

Klinicky důležité nežádoucí účinky uvedené v <10% of patients who received Opdivo with ipilimumab were hyperglycemia (8%) adrenal insufficiency (4.2%) pneumonitis (2.7%) and pancreatitis (2.4%).

Tabulka 44: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya Vyskytuje se u ≥ 20% Opdivo v kombinaci s pacienty ošetřenými ipilimumabem

Laboratorní abnormalitaOpdivo and Ipilimumab
(n = 332)
Lenvatinib nebo sorafenib
(n = 325)
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Zvýšené ast62295114
Zvýšené alt6117469
Zvýšená lipáza5816395
Snížený albumin480.9570.6
Hyponatrémie456423.8
Hyperglykémie4415322.1
Zvýšený bilirubin4410448
Zvýšená amyláza416261
Zvýšená alkalická fosfatáza361.2385
Hypokalcemie290.9460
Zvýšený kreatinin262.4230.6
Hypokalémie212.1202.6
Hematologie
Anémie445403.8
Lymfopenie406.1408
Trombocytopenie274444.8
Neutropenie244323.5
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo a Ipilimumab Group (rozmezí: 168 až 331 pacientů) a Lenvatinib nebo Group Sorafenib (rozmezí: 145 až 315 pacientů).
Dříve ošetřený hepatocelulární karcinom

Bezpečnost Opdivo 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumab 3 mg/kg byla vyhodnocena v podskupině zahrnující 49 pacientů s HCC a dětský-pugh třídou A cirhóza zapsaná do kohorty 4 checkmate-040 a multicentrická vícenásobná otevřená štítky [viz viz pokus o otevřenost s otevřenou značením s více nežádou [viz. Klinické studie ], který postupoval nebo byl netolerantní na sorafenib. Opdivo a ipilimumab byly podávány každé 3 týdny pro 4 dávky následované Opdivo s jedním agentem 240 mg každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Během kombinované periody OPDIVO a IPILIMIMAB 33 ze 49 (67%) pacientů dostávalo všechny 4 plánované dávky Opdivo a Ipilimumab. Během celého období léčby byla střední doba expozice Opdivo 5,1 měsíce (rozmezí: 0 až 35 měsíců) a ipilimumabu 2,1 měsíce (rozmezí: 0 až 4,5 měsíce). Čtyřicet sedm procent pacientů bylo vystaveno léčbě po dobu> 6 měsíců a 35% pacientů bylo vystaveno léčbě po dobu> 1 roku. U 59% pacientů došlo k vážným nežádoucím účinkům. Léčba byla přerušena u 29% pacientů a zpozdila u 65% pacientů pro nepříznivou reakci.

Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi (uváděné u ≥ 4% pacientů) byly pyrexie Průjemná anémie zvýšila AST nadledvinová nedostatečnost ascites ezofageální varixy hemorage hyponatrémie zvýšila bilirubin v krvi a pneumonitida.

Tabulky 45 a 46 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-040.

Tabulka 45: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří přijímají Opdivo v kombinaci s ipilimumabem v kohortě 4 CheckMate-040

Nežádoucí reakceOpdivo and Ipilimumab
(n = 49)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážka538
Pruritus534
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolest412
Artralgia100
Gastrointestinal
Průjem394
Bolest břicha226
Nevolnost200
Ascites146
Zácpa140
Sucho v ústech120
Dyspepsia122
Zvracení122
Stomatitida100
Respirační hrudní a mediastinální
Kašel370
Dušnost140
Pneumonitida102
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu352
Generál
Únava272
Pyrexia270
Nevolnost182
Otok162
Chřipka podobná nemoc140
Zimnice100
Nervový systém
Bolest hlavy220
Závrať200
Endokrinní
Hypotyreóza200
Nedostatečnost nadledvin184
Vyšetřování
Hmotnost se snížila200
Psychiatric
Nespavost180
Krev a lymfatický systém
Anémie104
Infekce
Chřipka102
Cévní
Hypotenze100

Klinicky důležité nežádoucí účinky uvedené v <10% of patients who received Opdivo with ipilimumab were hyperglycemia (8%) colitis (4%) and increased blood creatine phosphokinase (2%).

Tabulka 46: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní linie u ≥ 10% pacientů dostávajících Opdivo v kombinaci s ipilimumabem v kohortě 4 Checkmate-040

Laboratorní abnormalitaOpdivo and Ipilimumab
(n = 47)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Lymfopenie5313
Anémie434.3
Neutropenie439
Leukopenia402.1
Trombocytopenie344.3
Chemie
Zvýšené ast6640
Zvýšené alt6621
Zvýšený bilirubin5511
Zvýšená lipáza5126
Hyponatrémie4932
Hypokalcemie470
Zvýšená alkalická fosfatáza404.3
Zvýšená amyláza3815
Hypokalémie262.1
Hyperkalémie234.3
Zvýšený kreatinin210
Hypomagnesemie110

U pacientů, kteří dostávali OPDIVO s virologickým průlomem ipilimumab, došlo u 4 z 28 (14%) pacientů a 2 ze 4 (50%) pacientů s aktivním HBV nebo HCV na začátku. Virologický průlom HBV byl definován jako alespoň 1 log zvýšení HBV DNA u pacientů s detekovatelnou HBV DNA na začátku. Virologický průlom HCV byl definován jako 1 log zvýšení HCV RNA od základní linie.

Rakovina jícnu

Adjuvantní léčba resekované rakoviny jícnu nebo gastroezofageálního spojení

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v CheckMate-577 randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitá zaslepená multicentrická studie u 792 léčených pacientů s úplně resekovaným (záporným okrajem) rakoviny ezofageálního nebo gastroezofageálního spojení, kteří měli po chemoradioterapii (viz CRT) [viz viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) (viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [viz CRT) [ Klinické studie ]. Studie vyloučila pacienty, kteří před chirurgickým zákrokem nedostali souběžnou CRT, měla autoimunitní onemocnění ve stadiu IV resekovatelné onemocnění nebo jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně prednison nebo ekvivalentní) nebo jinými imunosupresivními léky. Pacienti dostávali buď Opdivo 240 mg nebo placebo intravenózní infuzí po 30 minutách každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, následované 480 mg nebo placebem intravenózní infuzí po 30 minutách každých 4 týdny začínající v týdnu 17. Pacienti byli léčeni, dokud nebyla recidiva onemocnění nepřijatelná toxicita nebo celková doba trvání. Střední doba expozice byla 10,1 měsíce (rozsah: <0.1 to 14 months) in Opdivo-treated patients and 9 months (range: <0.1 to 15 months) in placebo-treated patients. Among patients who received OPDIVO 61% were exposed for>6 měsíců a 54% bylo vystaveno po dobu> 9 měsíců.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 33% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Vážná nežádoucí reakce hlášená u ≥2% pacientů, kteří dostali OPDIVO, byla pneumonitida. U jednoho pacienta, který obdržel Opdivo, došlo k fatální nežádoucí reakci infarktu myokardu.

Opdivo was discontinued in 12% of patients and was delayed in 28% of patients for an adverse reaction.

Tabulky 47 a 48 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-577.

Tabulka 47: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávali Opdivo -Checkmate -577

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 532)
Placebo
(n = 260)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Nežádoucí reakce96349332
Gastrointestinal
Průjem290.9290.8
Nevolnost230.8210
Bolest břichaa170.8201.5
Zvracení150.6161.2
Dysfagie130.8173.5
Dyspepsiab120.2160.4
Zácpa110120
Generál
Únavac341.3291.5
Respirační hrudní a mediastinální
Kašeld200.2210.4
Dušnoste120.8120.4
Kůže a podkožní tkáň
Nežádoucí reakce96349332
Vyrážkaf210.9100.4
Pruritus130.460
Vyšetřování
Hmotnost se snížila130.490
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestg210.6200.8
Artralgia100.280
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu150.9100.8
Endokrinní
Hypotyreóza1101.50
a Zahrnuje bolest horních břicha dolní bolest břicha a břišní nepohodlí.
b Zahrnuje gastroezofageální reflux.
c Zahrnuje Astenia.
d Zahrnuje produktivní kašel.
e Zahrnuje dušnost.
f Zahrnuje vyrážku pustulární dermatitida dermatitida akneiformní dermatitida alergická dermatitida bulózní exfoliativní vyrážka erythematózní vyrážka makulární vyrážka makulo-papulární vyrážka Pruritic.
g Zahrnuje bolest zad kostí Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí myalgie Myalgia Intercostální bolest krku bolest v bolesti míchy.

Tabulka 48: Laboratorní abnormality se zhoršují z základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů -checkmate -577

Laboratorní abnormalitaOpdivo
(n = 532)
Placebo
(n = 260)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Zvýšené ast272.1220.8
Zvýšená alkalická fosfatáza250.8180.8
Zvýšený albumin210.2180
Zvýšené alt201.9161.2
Zvýšená amyláza203.9131.3
Hyponatrémie191.7121.2
Hyperkalémie170.8151.6
Hypokalémie121111.2
Transaminázy se zvýšilyb111.561.2
Hematologie
Lymfopenie44173512
Anémie270.8210.4
Neutropenie241.5230.4
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a nejméně jedno dostupné laboratorní měření na studii: skupina Opdivo (rozmezí: 163 až 526 pacientů) a skupiny placeba (rozmezí: 86 až 256 pacientů).
b Zahrnuje alaninovou aminotransferázu zvýšené aspartát aminotransferázy se zvýšila.

První linie léčby neresekovatelného pokročilého nebo metastatického ESCC

Bezpečnost Opdivo v kombinaci s chemoterapií nebo v kombinaci s ipilimumabem byla vyhodnocena v CheckMate-648 randomizovaná aktivní kontrolovaná multicentrická otevřená studie u pacientů s dříve neošetřeným nereprezentatelným pokročilým recidivem nebo metastatickým ESCC [viz viz Klinické studie ]. Patients received one of the following treatments:

  • Opdivo 240 mg on days 1 and 15 5-FU (Fluorouracil) 800 mg/m²/den intravenózně ve dnech 1. až 5 (po dobu 5 dnů) a cisplatinu 80 mg/m² intravenózně v den 1 (4týdenního cyklu).
  • Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks in combination with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks.
  • 5-FU (Fluorouracil) 800 mg/m²/den intravenózně ve dnech 1. až 5 (po dobu 5 dnů) a cisplatinu 80 mg/m² intravenózně v den 1 (4týdenního cyklu).

U pacientů, kteří dostávali Opdivo s chemoterapií, byla střední doba expozice 5,7 měsíce (rozmezí: 0,1 až 30,6 měsíce). Mezi pacienty, kteří dostávali Opdivo a ipilimumab, byla střední doba expozice 2,8 měsíce (rozmezí: 0 až 24 měsíců).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 62% pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií a u 69% pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem. Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi uváděnými u ≥ 2%pacientů, kteří dostávali OPDIVO s chemoterapií, byla pneumonie (11%) dysfagie (7%) stenóza jícnu (2,9%) akutní poškození ledvin (2,9%) a pyrexie (2,3%). Nejčastějšími vážnými nežádoucími účinky uváděnými u ≥2%pacientů, kteří dostávali Opdivo s ipilimumabem, byla pneumonie (10%) pyrexie (4,3%) pneumonitida (4%) aspirace pneumonie (3,7%) dysfagie (3,7%) hepatická funkce Abnormal (2,8%) aspite sis (2,8%) a adrenita (2,8%) a Adrenální (2,8%) a Adrenální (2,8%) a Adrenální (2,8%) a Adrenální (2,8%) a Adrenální (2,8%) a Adrenální (2,8%) (2,8%) (2,8%) (2,8%. dehydratace (2,5%).

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 5 (1,6%) pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií; Jednalo se o pneumonitidu pneumatóza intestinalis pneumonie a akutní poškození ledvin a u 5 (1,6%) pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem; Jednalo se o pneumonitidu intersticiální plicní choroba plicní embolie a akutní Syndrom respirační tísně .

Opdivo and/or chemoterapie were discontinued in 39% of patients and were delayed in 71% of patients for an adverse reaction. Opdivo and/or ipilimumab were discontinued in 23% of patients and were delayed in 46% of patients for an adverse reaction.

Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u ≥ 20% pacientů léčených OPDIVO v kombinaci s chemoterapií byly nevolnost snížená únavová zácpa k jídlu o jídlu a zvracení. Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u ≥ 20% pacientů léčených OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem byly únavové únavy Pyrexia nevolnost a zácpa.

Tabulky 49 a 50 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v kontrole-648.

Tabulka 49: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů -Checkmate -648

Nežádoucí reakceOpdivo with Cisplatina a 5-fu
(n = 310)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 322)
Cisplatina a 5-fu
(n = 304)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Gastrointestinal
Nevolnost654.2220.6562.6
Zácpa441.0200.3431
Stomatitidaa449110.6353
Průjem292.9221.9202
Zvracení232.3151.6193
Dysfagie147125124.9
Bolest břichab131.9100.9110.7
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu517174506
Generál
Únavac473.5282.5414.9
Pyrexiad190.3230.9120.3
Otoke16070130
Nervový systém
Periferní neuropatief181.32.80131
Psychiatric
Nespavost16080100.3
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkag160.6313.170
Pruritus110170.93.60
Alopecie100110
Respirační hrudní a mediastinální
Kašelh160.3130.3130.3
Infekce and Infestations
Zápal plici135148102.6
Endokrinní
Hypotyreóza701400.30
Vyšetřování
Hmotnost se snížila120.6121.9111
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestj110.3140.680.3
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje ulceraci afthousového vředu a zánět sliznic.
b Zahrnuje břišní nepohodlí břišní bolest a horní bolest břicha.
c Zahrnuje astenii a malátnost.
d Zahrnuje horečku spojenou s nádorem.
e Zahrnuje otok generalizovaný edém Edém Periferní a periferní otok.
f Zahrnuje hyperestezii hypoestézie Periferní motorická neuropatie Periferní senzorimotorická neuropatie a periferní smyslovou neuropatii.
g Zahrnuje dermatitidu dermatitida akneiformní dermatitida alergická dermatitida bulózní erupce léčiva Exfoliativní vyrážka Erythematózní vyrážka Folikulární vyrážka Makulární vyrážka makulo-papulární vyrážka a vyrážka Pruritická.
h Zahrnuje produktivní kašel.
i Zahrnuje organizaci pneumonií pneumonia bakteriální a pneumonia pseudomonální.
j Zahrnuje bolest v zádech bolest kostí Muskuloskeletální bolest na hrudi bolest myalgia bolest krku bolest v končetině a bolesti páteře.

Tabulka 50: Laboratorní hodnoty se zhoršují z výchozí hodnotya Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů -Checkmate -648

Laboratorní abnormalitaOpdivo with Cisplatina a 5-fu
(n = 310)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 322)
Cisplatina a 5-fu
(n = 304)
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Anémie81215276614
Lymfopenie67235013448
Neutropenie6118131.34813
Leukopenia5311395
Trombocytopenie433.3121292.8
Chemie
Hyponatrémie52154511408
Hypokalcemie433320230.7
Zvýšený kreatinin412.3150.7310.7
Hypomagnesemie351.7150251.8
Hyperglykémie340434.3360.8
Hyperkalémie332.3231.6240.7
Hypokalémie299195176
Zvýšená alkalická fosfatáza261.3313.3150
Zvýšené ast233.3396111.4
Zvýšené alt232.333680.7
Hypoglykémie180.4151.270
HyperCalcemie112.615280
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní, tak alespoň jednoho dostupného laboratorního měření na studii: Opdivo s cisplatinou a skupinou 5-FU (rozmezí: 60 až 305 pacientů) Opdivo a Ipilimumab Group (rozmezí: 59 až 307 pacientů) nebo cisplatin a 5-FU skupiny (rozmezí: 56 až 283 pacientů).

Dříve ošetřený neresekovatelný pokročilý recidivující nebo metastatický karcinom jícnu skvamózních buněk (ESCC)

Bezpečnost Opdivo byla hodnocena v přitažlivosti-3 randomizovaná aktivní kontrolovaná otevřená multicentrická studie u 209 pacientů s neresekovatelným pokročilým opakujícím se nebo metastatickým ESCC žáruvzdorným nebo intolerantem na alespoň jeden fluoropyrimidin-a platinu na bázi chemoterapie [viz viz chemoterapie na bázi platiny [viz [viz chemoterapie na bázi platiny [viz platinová chemoterapie [viz [viz chemoterapie na bázi platiny [ Klinické studie ]. Studie vyloučila pacienty, kteří byli refrakterní nebo netolerantní na taxanovou terapii, měli metastázy mozku, které byly symptomatické nebo vyžadované léčby, autoimunitní onemocnění používalo systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivy, které měly zjevnou nádorovou invazi do orgánů sousedících s ezofageálním nádorem nebo měly stenty v esophagusu nebo dýchacích traktech. Pacienti dostávali Opdivo 240 mg intravenózní infuzí po dobu 30 minut každé 2 týdny (n = 209) nebo výběr vyšetřovatele: docetaxel 75 mg/m² intravenózně každé 3 týdny (n = 65) nebo paclitaxel 100 mg/m² intravenózně po dobu 6 týdnů po dobu 6 týdnů (n = 143). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Střední doba expozice byla 2,6 měsíce (rozmezí: 0 až 29,2 měsíce) u pacientů ošetřených OPDIVO a 2,6 měsíce (rozmezí: 0 až 21,4 měsíce) u pacientů léčených docetaxelem nebo paclitaxelem. U pacientů, kteří dostali Opdivo 26%, bylo vystaveno po dobu> 6 měsíců a 10% bylo vystaveno po dobu> 1 roku.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 38% pacientů, kteří dostávali OPDIVO. Vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥2% pacientů, kteří dostávali OPDIVO, byla intersticiální plicní onemocnění plic plic plic. Následující fatální nežádoucí účinky se vyskytly u pacientů, kteří dostávali OPDIVO: intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida (1,4%) pneumonie (1,0%) septický šok (0,5%) ezofageální píštěle (0,5%) gastrointestinální krvácení (0,5%) plicní embolismus (0,5%).

Opdivo was discontinued in 13% of patients and was delayed in 27% of patients for an adverse reaction.

Tabulky 51 a 52 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v přitažlivosti-3.

Tabulka 51: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávali Opdivo -attraction -3

Nežádoucí reakceOpdivo
(n = 209)
Docetaxel or Paclitaxel
(n = 208)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkaa221.9281
Pruritus12070
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlub211.9355
Gastrointestinal
Průjemc181.9171.4
Zácpa170190
Nevolnost110200.5
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolestd170261.4
Infekce
Infekce horních cest dýchacíche171140
Zápal plicf135199
Respirační hrudní a mediastinální
Kašelg160140.5
Generál
Pyrexiah160.5190.5
Únavai121.4274.8
Krev a lymfatický systém
Anémiej1383013
Endokrinní
Hypotyreózak1101.40
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje erupci kolísání kolísání ekzému Ekzém Ekzém Asteatotický ekzém Nummulární erythrodyshesthesia Syndrom Erythema Erythema Erythema Multiforme Blistrová kůže Exfoliace Dermatitida dermatitidy, která byla popsána jako dermatitida a makulo-papulární nebo pupular-papular všeobecná.
b Zahrnuje hypofágii a averzi potravy.
c Zahrnuje kolitidu.
d Zahrnuje spondylolistézu Periartritida muskuloskeletální bolest na hrudi bolest krku bolest artralgie zad bolest myalgia bolest v končetině Artritida kosti a periartritida calcarerea.
e Zahrnuje chřipkovou chřipku, jako je nemoci faryngitida nasopharyngitis tracheitis a bronchitida a infekce horních cest bronchitidy.
f Zahrnuje bakteriální a plicní infekci pneumonie. Dva pacienti (1,0%) zemřeli na pneumonii v rameni léčby Opdivo. Dva pacienti (1,0%) zemřeli na pneumonii v rameni léčby chemoterapií; K těmto smrtům došlo pouze u paclitaxelu.
g Zahrnuje produktivní kašel.
h Zahrnuje horečku spojenou s nádorem.
i Zahrnuje Astenia.
j Zahrnuje hemoglobin snížený a anémii s nedostatkem železa. K zahrnuje zvýšené hormony stimulující krevní štítnou žlázu.

Tabulka 52: Laboratorní abnormality se zhoršují z Baselinea vyskytující se u ≥ 10% pacientů -ATRAKCE -3

Laboratorní abnormalitaOpdivo
(n = 209)
Docetaxel or Paclitaxel
(n = 208)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Chemie
Zvýšený kreatinin780.5680.5
Hyperglykémie525625
Hyponatrémie42115012
Zvýšené ast406301
Zvýšená alkalická fosfatáza334.8241.0
Zvýšené alt315221.9
HyperCalcemie226142.9
Hyperkalémie220.5311
Hypoglykémie141.4140.5
Hypokalémie112.9133.4
Hematologie
Lymfopenie46197243
Anémie4297117
Leukopenia110.57945
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo Group (209 pacientů) a docetaxelu nebo skupiny paclitaxel (rozmezí: 207 až 208 pacientů).

Rakovina rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom jícnu

Bezpečnost Opdivo v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v CheckMate-649 randomizovaná multicentrická studie s otevřeným znakem u pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastatickým rakovinou rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom ezofageální [viz viz [viz adenokarcinom [viz [viz adenokarcinom [ Klinické studie ]. The trial excluded patients who were known human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive or had untreated central nervous system (CNs) metastases. Patients were randomized to receive Opdivo in combination with chemoterapie or chemoterapie. Patients received one of the following treatments:

  • Opdivo 240 mg in combination with mFOLFOX6 (fluorouracil leucovorin and oxaliplatin) every 2 weeks or mFOLFOX6 every 2 weeks.
  • Opdivo 360 mg in combination with CapeOX (capecitabine and oxaliplatin) every 3 weeks or CapeOX every 3 weeks.

Pacienti byli léčeni OPDIVO v kombinaci s chemoterapií nebo chemoterapií až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky. Střední doba expozice byla 6,8 měsíce (rozmezí: 0 až 33,5 měsíce) u pacientů ošetřených OPDIVO a chemoterapií. U pacientů, kteří dostali Opdivo a chemoterapii 54%, byly vystaveny po dobu> 6 měsíců a 28% bylo vystaveno> 1 rok.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 16 (2,0%) pacientů, kteří byli léčeni OPDIVO v kombinaci s chemoterapií; Jednalo se o pneumonitidu (4 pacienty) febrilní neutropenie (2 pacienty) mrtvice (2 pacienti) gastrointestinální toxicita střevní mukozitida septická šoková pneumonia infekce Gastrointestinální krvácení Mezenterická cévní trombóza a šířit intravaskulární koagulaci. Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 52% pacientů léčených OPDIVO v kombinaci s chemoterapií. Opdivo a/nebo chemoterapie byly u 44% pacientů přerušeny a u 76% pacientů byla kvůli nežádoucí reakci zadržena alespoň jedna dávka.

Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi uváděnými u ≥2%pacientů léčených Opdivo v kombinaci s chemoterapií byla zvracení (3,7%) pneumonie (3,6%) anémie (2,4%) (2,8%) průjem (2,7%) febrilní neutropenie (2,6%). Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u ≥ 20% pacientů léčených OPDIVO v kombinaci s chemoterapií byly periferní neuropatie nevolnost únava průjmu zvracení snižovala zácpu v bolesti břicha k jídlu a muskuloskeletální bolest.

Tabulky 53 a 54 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality v CheckMate-649.

Tabulka 53: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů, kteří dostávají OPDIVO a chemoterapii -Checkmate -649

Nežádoucí reakceOpdivo and MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 782)
MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 767)
Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)Všechny známky (%)Stupně 3-4 (%)
Nežádoucí reakce99699859
Nervový systém
Periferní neuropatiea537464.8
Bolest hlavy110.860.3
Gastrointestinal
Nevolnost483.2443.7
Průjem395343.7
Zvracení314.2294.2
Bolest břichab272.8242.6
Zácpa250.6210.4
Stomatitidac171.8130.8
Generál
Únavad447405
Pyrexiae191110.4
Otokf120.580.1
Metabolismus a výživa
Snížená chuť k jídlu293.6262.5
Hypoalbuminémieg140.390.3
Vyšetřování
Hmotnost se snížila171.3150.7
Zvýšená lipáza14783.7
Zvýšená amyláza123.150.4
Muskuloskeletální a pojivová tkáň
Muskuloskeletální bolesth201.3142
Kůže a podkožní tkáň
Vyrážkai181.74.40.1
Syndrom erythrodyshesthesia Palmar-Plantar131.5120.8
Respirační hrudní a mediastinální
Kašelj130.190
Infekce and Infestations
Infekce horních cest dýchacíchk100.170.1
Toxicita byla hodnocena na NCI CTCAE V4.
a Zahrnuje dysestezii hypoestezii Periferní motorická neuropatie Periferní senzorimotorická neuropatie a periferní smyslovou neuropatii.
b Zahrnuje břišní nepohodlí břišní bolest a horní bolest břicha.
cZahrnuje ulceraci afthousového vředu a zánět sliznic.
d Zahrnuje Astenia.
e Zahrnuje horečku spojenou s nádorem.
f Zahrnuje otok generalizovaný edém Edém Periferní a periferní otok.
g Zahrnuje krevní albumin snížený.
h Zahrnuje bolest v zádech bolest kosti Muskuloskeletální bolest na hrudi Muskuloskeletální nepohodlí bolest krku v krku v končetině a bolesti páteře.
i Zahrnuje dermatitidu dermatitidu Acneiform Dermatitis alergická dermatitida bulózní erupce léčiva Exfoliativní vyrážka uzlinová vyrážka Erythematózní vyrážka Makulární vyrážka makulo-papulární vyrážka Pruritická a vyrážka vesikulární.
j Zahrnuje produktivní kašel. k Includes nasopharyngitis pharyngitis and rhinitis.

Tabulka 54: Laboratorní hodnoty se zhoršují ze základní liniea Vyskytuje se u ≥ 10% pacientů -Checkmate -649

Laboratorní abnormalitaOpdivo and MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 782)
MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 767)
Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)Stupně 1-4 (%)Stupně 3-4 (%)
Hematologie
Neutropenie73296223
Leukopenia6912599
Trombocytopenie687634.4
Anémie59146010
Lymfopenie5912499
Chemie
Zvýšené ast524.6471.9
Hypokalcemie421.6371
Hyperglykémie413.9382.7
Zvýšené alt373.4301.9
Hyponatrémie346245
Hypokalémie277244.8
Hyperbilirubinémie242.8212
Zvýšený kreatinin15190.5
Hyperkalémie141.4110.7
Hypoglykémie120.790.2
Hypernatremie110.57.10
a Každý výskyt testu je založen na počtu pacientů, kteří měli jak základní a alespoň jedno dostupné laboratorní měření na studii: Opdivo a Mfolfox6 nebo Group (407 až 767 pacientů) nebo MFOLFOX6 nebo skupiny Capeox (rozmezí: 405 až 735 pacientů).

Zážitek z postmarketingu

Během použití Opdivo byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Oko: Syndrom Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)

Komplikace léčby Opdivo po alogenní HSCT: Zacházení r-liractory severe acute and chronic GVHD

Poruchy krve a lymfatického systému: Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) (včetně fatálních případů) autoimunitní hemolytická anémie (včetně fatálních případů)

Interakce drog pro Opdivo

Žádné informace

Varování pro Opdivo

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Antiseizure léky

Opatření pro Opdivo

Závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky

Opdivo is a Monoklonální protilátka that belongs to a class of drugs that bind to either the programmed death-receptor 1 (PD-1) or the PD-ligand 1 (PD-L1) blocking the PD-1/PD-L1 pathway thereby removing inhibition of the immune response potentially breaking peripheral tolerance and inducing immune-mediated adverse reactions. Important immune-mediated adverse reactions listed under Warnings and Precautions may not include all possible severe and fatal immune-mediated reactions.

Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo fatální, se mohou objevit v jakémkoli orgánovém systému nebo tkáni. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky mohou nastat kdykoli po zahájení léčby blokovací protilátkou PD-1/PD-L1. Zatímco imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se obvykle projevují během léčby blokováním protilátek PD-1/PD-L1 Imunitně zprostředkované nežádoucí nežádoucí reakce po přerušení blokovacích protilátek PD-1/PD-L1.

Včasná identifikace a léčba imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků je nezbytná pro zajištění bezpečného používání blokovacích protilátek PD-1/PD-L1. Pečlivě sledujte pacienty s příznaky a příznaky, které mohou být klinické projevy základních imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Vyhodnoťte funkci kreatininu jaterních enzymů a funkce štítné žlázy na začátku a během léčby. V případě podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky zahájí vhodné zpracování k vyloučení alternativních etiologií včetně infekce. Podle potřeby Institute Medical Management okamžitě zahrnuje speciální konzultace.

Zadržet or permanently discontinue Opdivo depending on severity [vidět Dávkování a podávání ]. In general if Opdivo requires interruption or discontinuation administer systemic corticosteroid therapy (1 to 2 mg/kg/day prednisone or equivalent) until improvement to Grade 1 or less. Upon improvement to Grade 1 or less initiate corticosteroid taper and continue to taper over at least 1 month. Consider administration of other systemic immunosuppressants in patients whose immune-mediated adverse reactions are not controlled with corticosteroid therapy.

Pokyny pro řízení toxicity pro nežádoucí účinky, které nemusí nutně vyžadovat systémové steroidy (např. Endokrinopatie a dermatologické reakce) jsou diskutovány níže.

Imunitně zprostředkovaná pneumonitida

Opdivo can cause immune-mediated pneumonitis which is d-liined as requiring use of steroids and no clear alternate etiology. In patients treated with other PD-1/PD-L1 blocking antibodies the incidence of pneumonitis is higher in patients who have received prior thoracic radiation.

Opdivo As A Jediný agent

Imunitně zprostředkovaná pneumonitida se vyskytla u 3,1% (61/1994) pacientů, kteří dostávali OPDIVO jako jediný činidlo včetně stupně 4 (<0.1%) Grade 3 (0.9%) and Stupeň 2 (2.1%) adverse reactions. Pneumonitida led to permanent discontinuation of Opdivo in 1.1% and withholding of Opdivo in 0.8% of patients.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (61/61) pacientů s pneumonitidou. Pneumonitida byla vyřešena u 84% z 61 pacientů. Z 15 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen pro pneumonitidu 14 znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů; Z těchto 4 (29%) mělo recidivu pneumonitidy.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: In NSCLC immune-mediated pneumonitis occurred in 9% (50/576) of patients receiving Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks including Stupeň 4 (0.5%) Grade 3 (3.5%) and Stupeň 2 (4%) immune-mediated pneumonitis. Four patients (0.7%) died due to pneumonitis. Immune-mediated pneumonitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 5% of patients and withholding of Opdivo with ipilimumab in 3.6% of patients.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% pacientů s pneumonitidou. Pneumonitida byla vyřešena u 72% pacientů. Přibližně 13% (2/16) pacientů mělo recidivu pneumonitidy po oživení Opdivo ipilimumabem.

Imunitně zprostředkovaná kolitida

Opdivo can cause immune-mediated colitis d-liined as requiring use of corticosteroids and no clear alternate etiology. A common symptom included in the d-liinition of colitis was průjem. Cytomegalovirus (CMV) Infekce/reaktivace byla hlášena u pacientů s imunitně zprostředkovanou kolitidou refrakterní kortikosteroidy. V případech kortikosteroid-refrakterní kolitidy zvažují opakování infekčního zpracování k vyloučení alternativních etiologií.

Opdivo As A Jediný agent

Imunitně zprostředkovaná kolitida se vyskytla u 2,9%(58/1994) pacientů, kteří dostávali OPDIVO jako jediný činidlo včetně nežádoucích účinků stupně 3 (1,7%) a 1%). Kolitida vedla k trvalému přerušení Opdivo v 0,7% a zadržení Opdivo u 0,9% pacientů.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (58/58) pacientů s kolitidou. Čtyři pacienti vyžadovali přidání infliximabu na vysokodávkové kortikosteroidy. Kolitida se vyřešila u 86% z 58 pacientů. Z 18 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen pro Colitis 16 znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů; Z těchto 12 (75%) mělo recidivu kolitidy.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Immune-mediated colitis occurred in 25% (115/456) of patients with Melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Stupeň 4 (0.4%) Grade 3 (14%) and Stupeň 2 (8%) adverse reactions. Kolitida led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 14% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 4.4% of patients.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (115/115) pacientů s kolitidou. Přibližně 23% pacientů vyžadovalo přidání infliximabu na vysokodávkové kortikosteroidy. Kolitida se vyřešila u 93% ze 115 pacientů. Z 20 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro kolitidu 16 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 9 (56%) mělo recidivu kolitidy.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Immune-mediated colitis occurred in 9% (60/666) of patients with RCC or CRC receiving Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (4.4%) and Stupeň 2 (3.7%) adverse reactions. Kolitida led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 3.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.7% of patients with RCC or CRC.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (60/60) pacientů s kolitidou. Přibližně 23% pacientů s imunitně zprostředkovanou kolitidou vyžadovalo přidání infliximabu na vysokodávkové kortikosteroidy. Kolitida byla vyřešena u 95% z 60 pacientů. Z 18 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro kolitidu 16 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 10 (63%) mělo recidivu kolitidy.

Imunitně zprostředkovaná hepatitida a hepatotoxicita

Opdivo can cause immune-mediated hepatitis d-liined as requiring the use of corticosteroids and no clear alternate etiology.

Opdivo As A Jediný agent

Imunitně zprostředkovaná hepatitida se vyskytla u 1,8%(35/1994) pacientů, kteří dostávali OPDIVO jako jediný činidlo včetně stupně 4 (0,2%) stupně 3 (1,3%) a nežádoucích nežádoucích účinků stupně 2 (0,4%). Hepatitida vedla k trvalému přerušení Opdivo v 0,7% a zadržení Opdivo u 0,6% pacientů.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (35/35) pacientů s hepatitidou. Dva pacienti vyžadovali přidání kyseliny mykofenolové na vysokodávkové kortikosteroidy. Hepatitida se vyřešila u 91% z 35 pacientů. Z 12 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen za hepatitidu 11, znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů; Z těchto 9 (82%) mělo recidivu hepatitidy.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Immune-mediated hepatitis occurred in 15% (70/456) of patients with Melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Stupeň 4 (2.4%) Grade 3 (11%) and Stupeň 2 (1.8%) adverse reactions. Immune-mediated hepatitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 8% or withholding of Opdivo with ipilimumab in 3.5% of patients.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (70/70) pacientů s hepatitidou. Přibližně 9% pacientů s imunitně zprostředkovanou hepatitidou vyžadovalo přidání kyseliny mykofenolové na vysokodávkové kortikosteroidy. Hepatitida byla vyřešena u 91% ze 70 pacientů. Ze 16 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen za hepatitidu 14 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 8 (57%) mělo recidivu hepatitidy.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Immune-mediated hepatitis occurred in 7% (48/666) of patients with RCC or CRC receiving Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Stupeň 4 (1.2%) Grade 3 (4.9%) and Stupeň 2 (0.4%) adverse reactions. Immune-mediated hepatitis led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 3.6% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.6% of patients with RCC or CRC.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (48/48) pacientů s hepatitidou. Přibližně 19% pacientů s imunitně zprostředkovanou hepatitidou vyžadovalo přidání kyseliny mykofenolové na vysokodávkové kortikosteroidy. Hepatitida byla vyřešena u 88% ze 48 pacientů. Ze 17 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen za hepatitidu 14 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 10 (71%) mělo recidivu hepatitidy.

Opdivo With Cabozantinib

Opdivo v kombinaci s cabozantinibem can cause hepatic toxicity with higher frequencies of Grade 3 and 4 ALT and AST elevations compared to Opdivo alone. Monitor liver enzymes b-liore initiation of and periodically throughout treatment. Consider more frequent monitoring of liver enzymes as compared to when the drugs are administered as single agents. For elevated liver enzymes interrupt Opdivo and cabozantinib and consider administering corticosteroids [vidět Dávkování a podávání ].

S kombinací Opdivo a Cabozantinib Grades 3 a 4 byly zvýšené ALT nebo AST u 11% pacientů [viz viz Nežádoucí účinky ]. Alt nebo AST> 3krát ULN (stupeň ≥2) byl hlášen u 83 pacientů, z nichž 23 (28%) dostávalo systémové kortikosteroidy; Alt nebo AST se rozhodl na stupně 0-1 v 74 (89%). Mezi 44 pacienty se stupněm ≥2 se zvýšilo ALT nebo AST, kteří byli obnoveni buď Opdivo (n = 11) nebo cabozantinib (n = 9) podávaný jako jediný činidlo nebo s obou (n = 24) recidivou ≥2 zvýšeného ALT nebo AST, u 2 pacientů, kteří přijímali oproti, a obou pacientů, kteří přijímali oproti, a jak pacienty přijali, a jak přijali Opdivo, a jak přijímající oproti, tak u pacientů, kteří přijímali obou pacientů, a jak přijímající oproti, tak u pacientů, kteří byli přijati.

Imunitně zprostředkované endokrinopatie

Nedostatečnost nadledvin

Opdivo can cause primary or secondary adrenal insufficiency. For grade 2 or higher adrenal insufficiency initiate symptomatic treatment including hormone replacement as clinically indicated. Zadržet Opdivo depending on severity [vidět Dávkování a podávání ].

Opdivo As A Jediný agent

Nedostatečnost nadledvin occurred in 1% (20/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (0.4%) and Stupeň 2 (0.6%) adverse reactions. Nedostatečnost nadledvin led to permanent discontinuation of Opdivo in 0.1% and withholding of Opdivo in 0.4% of patients.

Přibližně 85% pacientů s nadledvinovou nedostatečností dostávalo hormonální substituční terapii. U 90% (18/20) pacientů s nadledvinovou nedostatečností byly vyžadovány systémové kortikosteroidy. Nedostatečnost nadledvinek se vyřešila u 35% z 20 pacientů. Z 8 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen za nedostatečnost nadledvinek 4 znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů a veškerá požadovaná hormonální substituční terapie pro jejich probíhající nadledvinovou nedostatečnost.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Nedostatečnost nadledvin occurred in 8% (35/456) of patients with Melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Stupeň 4 (0.2%) Grade 3 (2.4%) and Stupeň 2 (4.2%) adverse reactions. Nedostatečnost nadledvin led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.4% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2% of patients.

Přibližně 71% (25/35) pacientů s nedostatečností nadledvinek dostávalo hormonální substituční terapii včetně systémových kortikosteroidů. Nedostatečnost nadledvin vyřešila u 37% z 35 pacientů. Z 9 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen za nadledvinovou nedostatečnost 7 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů a veškerá požadovaná hormonální substituční terapie pro jejich probíhající nadledvinovou nedostatečnost.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Nedostatečnost nadledvin occurred in 7% (48/666) of patients with RCC or CRC who received Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Stupeň 4 (0.3%) Grade 3 (2.5%) and Stupeň 2 (4.1%) adverse reactions. Nedostatečnost nadledvin led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 1.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.1% of patients with RCC or CRC.

Přibližně 94% (45/48) pacientů s nedostatečností nadledvin dostávalo hormonální substituční terapii včetně systémových kortikosteroidů. Nestačitelnost nadledvin se vyřešila u 29% ze 48 pacientů. Ze 14 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen za nedostatku nadledvinového nedostatečnosti 11 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z nich všechny dostávaly hormonální substituční terapii a 2 (18%) měly recidivu nedostatečnosti nadledvin.

Opdivo With Cabozantinib

Nedostatečnost nadledvin occurred in 4.7% (15/320) of patients with RCC who received Opdivo with cabozantinib including Grade 3 (2.2%) and Stupeň 2 (1,9%) adverse reactions. Nedostatečnost nadledvin led to permanent discontinuation of Opdivo and cabozantinib in 0.9% and withholding of Opdivo and cabozantinib in 2.8% of patients with RCC.

Přibližně 80% (12/15) pacientů s nadledvinovou nedostatečností dostávalo hormonální substituční terapii včetně systémových kortikosteroidů. Nedostatečnost nadledvinek se vyřešila u 27% (n = 4) z 15 pacientů. Z 9 pacientů, u nichž byl Opdivo s cabozantinibem zadržen za neobjevenou léčbu nad nadledvinovou nedostatečností po zlepšení symptomů; Z těchto (n = 6) obdrželi hormonální substituční terapii a 2 měly recidivu nedostatečnosti nadledvin.

Hypofyzitida

Opdivo can cause immune-mediated hypophysitis. Hypofyzitida can present with acute symptoms associated with mass -lifect such as bolest hlavy photophobia or visual field d-liects. Hypofyzitida can cause hypopituitarism. Initiate hormone replacement as clinically indicated. Zadržet or permanently discontinue Opdivo depending on severity [vidět Dávkování a podávání ].

Opdivo As A Jediný agent

Hypofyzitida occurred in 0.6% (12/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (0.2%) and Stupeň 2 (0.3%) adverse reactions. Hypofyzitida led to permanent discontinuation of Opdivo in <0.1% and withholding of Opdivo in 0.2% of patients.

Přibližně 67% (8/12) pacientů s hypofyzitidou dostávalo hormonální substituční terapii včetně systémových kortikosteroidů. Hypofyzitida vyřešila u 42% z 12 pacientů. Ze 3 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen za hypofyzitidu 2 znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů; Z nich žádný neměl recidivu hypofyzitidy.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Hypofyzitida occurred in 9% (42/456) of patients with Melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (2.4%) and Stupeň 2 (6%) adverse reactions. Hypofyzitida led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.9% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 4.2% of patients.

Přibližně 86% pacientů s hypofyzitidou dostávalo hormonální substituční terapii. U 88% (37/42) pacientů s hypofyzitidou byly vyžadovány systémové kortikosteroidy. Hypofyzitida vyřešila u 38% ze 42 pacientů. Z 19 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro hypofyzitidu 9 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 1 (11%) mělo recidivu hypofyzitidy.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Hypofyzitida occurred in 4.4% (29/666) of patients with RCC or CRC receiving Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Stupeň 4 (0.3%) Grade 3 (2.4%) and Stupeň 2 (0.9%) adverse reactions. Hypofyzitida led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 1.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.1% of patients with RCC or CRC.

Přibližně 72% (21/29) pacientů s hypofyzitidou dostávalo hormonální substituční terapii včetně systémových kortikosteroidů. Hypofyzitida vyřešila u 59% z 29 pacientů. Ze 14 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro hypofyzitidu 11 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 2 (18%) mělo recidivu hypofyzitidy.

Poruchy štítné žlázy

Opdivo can cause immune-mediated thyroid disorders. Thyroiditida can present with or without endocrinopathy. Hypotyreóza can follow hyperthyroidism. Initiate hormone replacement or medical management as clinically indicated. Zadržet or permanently discontinue Opdivo depending on severity [vidět Dávkování a podávání ].

Thyroiditida

Opdivo As A Jediný agent

Thyroiditida occurred in 0.6% (12/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Stupeň 2 (0.2%) adverse reactions. Thyroiditida led to permanent discontinuation of Opdivo in no patients and withholding of Opdivo in 0.2% of patients.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 17% (2/12) pacientů s tyreoiditidou. Thyroiditida vyřešila u 58% z 12 pacientů. Ze 3 pacientů, u kterých byl Opdivo zadržen za tyreoiditidu 1, znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů bez recidivy tyreoiditidy.

Hypertyreóza

Opdivo As A Jediný agent

Hypertyreóza occurred in 2.7% (54/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (<0.1%) and Stupeň 2 (1.2%) adverse reactions. Hypertyreóza led to the permanent discontinuation of Opdivo in no patients and withholding of Opdivo in 0.4% of patients.

Přibližně 19% pacientů s hypertyreózou dostalo methimazol 7% dostalo karbimazol a 4% obdrželo propylthiouracil. U 9% (5/54) ​​pacientů byly vyžadovány systémové kortikosteroidy. Hypertyreóza se vyřešila u 76% z 54 pacientů. Ze 7 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen za hypertyreózu 4 znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů; Z nich nikdo neměl recidivu hypertyreózy.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Hypertyreóza occurred in 9% (42/456) of patients with Melanom or HCC who received Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (0.9%) and Stupeň 2 (4.2%) adverse reactions. Hypertyreóza led to the permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in no patients and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.4% of patients.

Přibližně 26% pacientů s hypertyreózou dostalo methimazol a 21% dostalo karbimazol. U 17% (7/42) pacientů byly vyžadovány systémové kortikosteroidy. Hypertyreóza se vyřešila u 91% ze 42 pacientů. Z 11 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen za hypertyreózu 8 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 1 (13%) mělo recidivu hypertyreózy. Opdivo 3 mg/kg s ipilimumabem 1 mg/kg: hypertyreóza se vyskytla u 12%(80/666) pacientů s RCC nebo CRC, kteří dostávali OPDIVO 3 mg/kg s ipilimumab 1 mg/kg každé 3 týdny včetně stupně 3 (0,6%) a stupně 2 (4,5%) nakládače. Hypertyreóza vedla k trvalému přerušení Opdivo s ipilimumabem u pacientů a zadržení Opdivo s ipilimumabem u 2,3% pacientů s RCC nebo CRC.

Z 80 pacientů s RCC nebo CRC, kteří se vyvinuli hypertyreózu, přibližně 16% dostalo methimazol a 3% dostávalo karbimazol. Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 20% (16/80) pacientů s hypertyreózou. Hypertyreóza se vyřešila u 85% z 80 pacientů. Z 15 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro hypertyreózu 11 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 3 (27%) mělo recidivu hypertyreózy.

Hypotyreóza

Opdivo As A Jediný agent

Hypotyreóza occurred in 8% (163/1994) of patients receiving Opdivo as a single agent including Grade 3 (0.2%) and Stupeň 2 (4.8%) adverse reactions. Hypotyreóza led to the permanent discontinuation of Opdivo in no patients and withholding of Opdivo in 0.5% of patients.

Přibližně 79% pacientů s hypotyreózou dostalo levothyroxin. Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 3,1% (5/163) pacientů s hypotyreózou. Hypotyreóza vyřešila u 35% ze 163 pacientů. Z 9 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen pro hypothyreózu 3 znovu zahájil Opdivo po zlepšení symptomů; Z těchto 1 (33%) mělo recidivu hypotyreózy.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Hypotyreóza occurred in 20% (91/456) of patients with Melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (0.4%) and Stupeň 2 (11%) adverse reactions. Hypotyreóza led to the permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.9% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 0.9% of patients.

Přibližně 89% pacientů s hypotyreózou dostávalo levothyroxin. Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 2,2% (2/91) pacientů s hypotyreózou. Hypotyreóza se vyřešila u 41% z 91 pacientů. Ze 4 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro hypothyreózu 2 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z nich nikdo neměl recidivu hypotyreózy.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Hypotyreóza occurred in 18% (122/666) of patients with RCC or CRC who received Opdivo 3 mg/kg and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (0.6%) and Stupeň 2 (11%) adverse reactions. Hypotyreóza led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.2% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 1.4% of patients with RCC or CRC.

Ze 122 pacientů s RCC nebo CRC, kteří se vyvinuli hypotyreózu, přibližně 82% dostávalo levothyroxin. Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 7% (9/122) pacientů s hypotyreózou. Hypotyreóza vyřešila u 27% ze 122 pacientů. Z 9 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro hypothyreózu 5 znovu zahájil léčbu po zlepšení symptomů; Z těchto 1 (20%) mělo recidivu hypotyreózy.

Diabetes mellitus typu 1, který může představovat diabetickou ketoacidózu

Monitorujte pacienty s hyperglykémií nebo jiné příznaky a příznaky diabetu. Iniciorujte léčbu inzulínem, jak je klinicky uvedeno. Zadržet Opdivo v závislosti na závažnosti [viz Dávkování a podávání ].

Opdivo As AJediný agent

Diabetes se vyskytl u 0,9%(17/1994) pacientů, kteří dostávali OPDIVO jako jediný činidlo včetně 3 (0,4%) a stupně 2 (0,3%) nežádoucích účinků a dva případy diabetické ketoacidózy. Diabetes vedl k trvalému přerušení Opdivo u pacientů a zadržení Opdivo u 0,1% pacientů.

Žádní pacienti (0/17) s diabetem nevyžadovali systémové kortikosteroidy. Diabetes se vyřešil u 29% ze 17 pacientů. Z 2 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen pro diabetes, oba znovu zahájili Opdivo po zlepšení symptomů; z nich neměl recidivu diabetu.

Imunitně zprostředkovaná nefritida s dysfunkcí ledvin

Opdivo can cause immune-mediated nephritis which is d-liined as requiring use of steroids and no clear alternate etiology.

Opdivo As A Jediný agent

Imunitně zprostředkovaná nefritida a dysfunkce ledvin se vyskytly u 1,2% (23/1994) pacientů, kteří dostávali OPDIVO jako jediný činidlo včetně stupně 4 (<0.1%) Grade 3 (0.5%) and Stupeň 2 (0.6%) adverse reactions. Immune-mediated nephritis and renal dysfunction led to permanent discontinuation of Opdivo in 0.3% and withholding of Opdivo in 0.4% of patients.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (23/23) pacientů s nefritidou a dysfunkcí ledvin. Nefritida a renální dysfunkce se vyřešily u 78% z 23 pacientů. Ze 7 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen za nefritidu nebo renální dysfunkci 7 OPDIVO po zlepšení symptomů; Z těchto 1 (14%) mělo recidivu nefritidy nebo renální dysfunkce.

Imunitně zprostředkované dermatologické nežádoucí účinky

Opdivo can cause immune-mediated vyrážka or dermatitis d-liined as requiring the use of steroids and no clear alternate etiology. Exfoliative dermatitis including Stevens-Johnson Syndrome toxiexistujepidermal necrolysis (TEN) and DRESS (Drug Vyrážka with Eosinophilia and Systemic Symptoms) has occurred with PD-1/PD-L1 blocking antibodies. Topical emollients and/or topical corticosteroids may be adequate to treat mild to moderate non-exfoliative vyrážkaes. Zadržet or permanently discontinue Opdivo depending on severity [vidět Dávkování a podávání ].

Opdivo As A Jediný agent

Imunitně zprostředkovaná vyrážka se vyskytla u 9%(171/1994) pacientů včetně nežádoucích účinků stupně 3 (1,1%) a 2,2%). Imunitně zprostředkovaná vyrážka vedla k trvalému přerušení Opdivo v 0,3% a zadržení Opdivo u 0,5% pacientů.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (171/171) pacientů s imunitně zprostředkovanou vyrážkou. Vyrážka vyřešila u 72% ze 171 pacientů. Z 10 pacientů, u nichž byl Opdivo zadržen pro imunitně zprostředkované vyrážky 9 znovu zahájeno Opdivo po zlepšení symptomů; Z těchto 3 (33%) mělo recidivu imunitně zprostředkované vyrážky.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg: Immune-mediated vyrážka occurred in 28% (127/456) of patients with Melanom or HCC receiving Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (4.8%) and Stupeň 2 (10%) adverse reactions. Immune-mediated vyrážka led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.4% and withholding of Opdivo with ipilimumab in 3.9% of patients.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (127/127) pacientů s imunitně zprostředkovanou vyrážkou. Vyrážka vyřešila u 84% ze 127 pacientů. Z 18 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro imunitně zprostředkovanou vyrážku 15 znovu zahájenou léčbou po zlepšení symptomů; Z těchto 8 (53%) mělo recidivu imunitně zprostředkované vyrážky.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg: Immune-mediated vyrážka occurred in 16% (108/666) of patients with RCC or CRC who received Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks including Grade 3 (3.5%) and Stupeň 2 (4.2%) adverse reactions. Immune-mediated vyrážka led to permanent discontinuation of Opdivo with ipilimumab in 0.5% of patients and withholding of Opdivo with ipilimumab in 2.0% of patients with RCC or CRC.

Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 100% (108/108) pacientů s imunitně zprostředkovanou vyrážkou. Vyrážka se vyřešila u 75% ze 108 pacientů. Z 13 pacientů, u nichž byl Opdivo s ipilimumabem zadržen pro imunitně zprostředkovanou vyrážku 11 znovu zahájenou léčbou po zlepšení symptomů; Z těchto 5 (46%) mělo recidivu imunitně zprostředkované vyrážky.

Jiné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky

Následující klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky došlo při výskytu výskytu <1% (unless otherwise noted) in patients who received Opdivo or Opdivo v kombinaci s ipilimumab or were reported with the use of other PD-1/PD-L1 blocking antibodies. Severe or fatal cases have been reported for some of these adverse reactions.

Srdeční/cévní: Myokarditida pericarditis vasculitis

Nervový systém: Meningitida encefalitida myelitida a demyelinizace myastenický syndrom/myasthenia gravis (včetně exacerbace) Guillain-Barre Syndrom Autoimunitní neuropatie nervové pases

Oční: Uveitida iritida a další oční zánětlivá toxicita. Některé případy mohou být spojeny s oddělením sítnice. Mohou dojít k různým známkám zrakového poškození včetně slepoty. Pokud se uveitida objeví v kombinaci s jinými imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky, zvažte syndrom podobný Vogt-Koyanagi-Harada, protože to může vyžadovat léčbu systémovými steroidy ke snížení rizika trvalé ztráty zraku

Gastrointestinal: Pankreatitida zahrnuje zvýšení duodenitidy amylázy a lipázy a amylázy a lipázy

Muskuloskeletální a pojivová tkáň: Myositis/polymyositis rhabdomyolýza a související následky včetně renálního selhání artritidy polymyalligie revmatická

Endokrinní: Hypoparathyreoidismus

Jiné (hematologické/imunní): Hemolytická anémie Aplastická anémie hemofagocytární lymfohistiocytóza Systémová zánětlivá reakce Syndrom Histiocytární nekrotizující lymfadenitida (Kikuchi lymfadenitida) Sarkoidóza imunitní trombocytopenický purpura pevný orgán Transplantace Organizace Organizace Order Order Transplantu

Reakce související s infuzí

Opdivo can cause severe Reakce související s infuzí which have been reported in <1% of patients in clinical trials. Discontinue Opdivo in patients with severe or life-threatening Reakce související s infuzí. Přerušit nebo zpomalit rychlost infuze in patients with mild or moderate Reakce související s infuzí [vidět Dávkování a podávání ].

Opdivo As A Jediný agent

U pacientů, kteří dostávali OPDIVO jako 60minutové reakce související s infuzí intravenózní infuzí, došlo u 6,4% (127/1994) u pacientů.

Ve studii hodnotící farmakokinetiku a bezpečnost rychlejší infuze, u které pacienti dostávali OPDIVO jako 60minutovou intravenózní infuzi nebo 30minutovou intravenózní infuzní infuzi související s infuzí, došlo u 2,2% (8/368) a 2,7% (10/369). Kromě toho 0,5% (2/368) a 1,4% (5/369) pacientů zažily do 48 hodin od infuze, které vedly k trvalému přerušení dávky nebo zadržení Opdivo.

Opdivo With Ipilimumab

Opdivo 1 mg/kg with Ipilimumab 3 mg/kg

Reakce související s infuzís occurred in 2.5% (10/407) of patients with Melanom and in 8% (4/49) of patients with HCC who received Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks.

Opdivo 3 mg/kg with Ipilimumab 1 mg/kg

Reakce související s infuzís occurred in 5.1% (28/547) of patients with RCC and 4.2% (5/119) of patients with CRC who received Opdivo 3 mg/kg with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks respectively. Reakce související s infuzís occurred in 12% (37/300) of patients with malignant pleural mesothelioma who received Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks.

Komplikace transplantace alogenních hematopoetických kmenových buněk

Fatální a další závažné komplikace se mohou objevit u pacientů, kteří dostávají alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) před nebo po léčbě protilátkou blokující receptor PD-1. Mezi komplikace související s transplantací patří hyperakutní štěp-versus-hostitel-onemocnění (GVHD) akutní GVHD chronický GVHD jaterní veno-okluzivní onemocnění (VOD) po snížené kondici intenzity a febrilním syndromem vyžadujícím steroidy (bez identifikovaného infekčního příčiny) [Viz) [Viz identifikované infekční příčiny) [viz) [Viz identifikovaná infekční příčina) [viz) [viz infekční příčina) [viz infekční příčina) [ Nežádoucí účinky ]. These complications may occur despite intervening therapy between PD-1 blockade and allogeneic HSCT.

Sledujte pacienty úzce, zda nejsou důkazy o komplikacích souvisejících s transplantací a okamžitě zasahujte. Zvažte přínos versus rizika léčby s protilátkou blokující receptor PD-1 před nebo po alogenní HSCT.

Toxicita embryo-fetální

Na základě svého mechanismu účinku a údajů ze studií na zvířatech může Opdivo způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Ve studiích reprodukce zvířat podávání nivolumabu na opice Cynomolgus od začátku organogeneze prostřednictvím porodu vedlo ke zvýšení potratu a předčasné smrti kojenců. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby Opdivo a po dobu 5 měsíců po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Zvýšená úmrtnost u pacientů s mnohočetným myelomem, když je Opdivo přidán do analogu thalidomidu a dexamethasonu

V randomizovaných klinických studiích u pacientů s Mnohočetný myelom Přidání blokovací protilátky PD-1 včetně Opdivo na analog thalidomidu plus dexamethason A, pro které není indikováno žádné blokování protilátky PD-1 nebo PD-L1, což vedlo ke zvýšené úmrtnosti. Léčba pacientů s mnohočetným myelomem s blokovací protilátkou PD-1 nebo PD-L1 v kombinaci s analogem thalidomidu plus dexamethason se nedoporučuje mimo kontrolované klinické studie.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky

Informujte pacienty o riziku imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, které mohou vyžadovat léčbu kortikosteroidů a zadržení nebo přerušení Opdivo, včetně:

  • Pneumonitida: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for any new or worsening kašel bolest na hrudi or dušnost [vidět Varování a preventivní opatření ].
  • Kolitida: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for průjem or severe Bolest břicha [vidět Varování a preventivní opatření ].
  • Hepatitida: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for žloutenka Těžká nevolnost nebo zvracení bolesti na pravé straně břišní letargie nebo snadné modřiny nebo krvácení [viz viz Varování a preventivní opatření ].
  • Endokrinopatie: Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of hypophysitis adrenal insufficiency hypothyroidism hyperthyroidism and Diabetes mellitus [vidět Varování a preventivní opatření ].
  • Nefritida a dysfunkce ledvin: Poraďte se s pacienty, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky nebo symptomy nefritidy, včetně snížené výstupní krve moči při otoku moči při ztrátě chuti k jídlu a jakékoli další příznaky renální dysfunkce [viz viz [viz další příznaky renální dysfunkce [viz viz [viz [viz renální dysfunkci [viz Varování a preventivní opatření ].
  • Nežádoucí účinky kůže: Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, aby vyrážka [viz viz Varování a preventivní opatření ].
Reakce související s infuzí
  • Poraďte pacientům o potenciálním riziku reakcí souvisejících s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ].
Komplikace alogenního HSCT
  • Poraďte pacientům o potenciálním riziku komplikací po transplantaci [viz Varování a preventivní opatření ].
Toxicita embryo-fetální
  • Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod a informovat svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezření na těhotenství [viz viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].
  • Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby Opdivo a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].
Laktace
  • Doporučujte ženám, aby kojely během léčby Opdivo a po dobu 5 měsíců po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie k posouzení potenciálu nivolumabu pro karcinogenitu nebo genotoxicitu. Studie plodnosti nebyly provedeny s nivolumabem. V 1měsíčním a 3měsíčním toxikologickém studiu opakované dávky u opic neexistovaly žádné významné účinky u mužských a ženských reprodukčních orgánů; Většina zvířat v těchto studiích však nebyla sexuálně zralá.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě údajů ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Opdivo může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ve studiích reprodukce zvířat podávání nivolumabu na opice Cynomolgus od začátku organogeneze prostřednictvím porodu vedlo ke zvýšení potratu a předčasné smrti kojenců (viz viz Data ). Human IgG4 is known to cross the placental barrier and Nivolumab is an immunoglobulin G4 (IgG4); ther-liore Nivolumab has the potential to be transmitted from the mother to the developing fetus. The -lifects of Opdivo are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. There are no available data on Opdivo use in pregnant women to evaluate a drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Riziko pozadí v americké obecné populaci hlavních vrozených vad je 2% až 4% a potrat je 15% až 20% klinicky rozpoznávaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

Ústřední funkcí dráhy PD-1/PD-L1 je zachování těhotenství udržováním mateřské imunitní tolerance vůči plodu. Blockade of PD-L1 signaling has been shown in murine models of pregnancy to disrupt tolerance to the fetus and to increase fetal loss. Účinky nivolumabu na prenatální a postnatální vývoj byly hodnoceny u opic, které dostávaly nivolumab dvakrát týdně od začátku organogeneze prostřednictvím dodávání při expozicích mezi 9 a 42krát vyššími než účinky pozorované při klinické dávce 3 mg/kg (na základě AUC). Podávání nivolumabu mělo za následek zvýšení spontánního potratů související s dávkováním a zvýšenému novorozeneckému smrti. Na základě svého mechanismu účinku vystavení plodu nivolumabu může zvýšit riziko vzniku imunitně zprostředkovaných poruch nebo změny normální imunitní odpovědi a imunitně zprostředkovaných poruch byly hlášeny u myší PD-1. U pozůstalých kojenců (18 z 32 ve srovnání s 11 ze 16 kojenců vystavených vehikulem) opic Cynomolgus léčených nivolumabem nebyly žádné zjevné malformace a žádné účinky na neurobehaviorální imunologické nebo klinické patologické parametry během šestiměsíčního postnatálního období.

Laktace

Shrnutí rizika

There are no data on the presence of nivolumab in human milk the effects on the breastfed child or the effects on milk production. Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojeného dítěte radí ženám, aby se během léčby nebránily kojení a po dobu 5 měsíců po poslední dávce Opdivo.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Před zahájením Opdivo ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu Použití v konkrétních populacích ].

Antikoncepce

Opdivo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [vidět Použití v konkrétních populacích ]. Advise females of reproductive potential to use -lifective contraception during treatment with Opdivo and for 5 months following the last dose.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Opdivo byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších pro následující indikace: jako jediný činidlo a v kombinaci s ipilimumabem pro léčbu neresekovatelného nebo metastatického melanomu jako jediného činidla pro adjuvantní léčbu a metastizovaného a metastizovaného a metastizovaného nerezistitelného unsistického un-h nebo dmmR unrezivisti Jediné činidlo pro léčbu MSI-H nebo DMMR MCRC, které po léčbě fluoropyrimidinem oxaliplatinem a irinotekanem postupovalo. Použití OPDIVO pro tyto indikace je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií u dospělých s melanomem nebo MSI-H nebo DMMR MCRC a dalšími farmakokinetickými údaji u pediatrických pacientů. Expozice nivolumabu u pediatrických pacientů 12 let je srovnatelná s expozicí dospělých a kurzy melanomu a MSI-H nebo DMMR MCRC jsou podobné u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starší jako u dospělých umožnit extrapolaci bezpečnosti a účinnosti [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost Opdivo nebyla stanovena u pediatrických pacientů mladších než 12 let s melanomem nebo MSI-H nebo DMMR MCRC.

The safety and effectiveness of OPDIVO have not been established in pediatric patients with non-small cell lung cancer malignant pleural mesothelioma advanced renal cell carcinoma classical Hodgkin lymphoma squamous cell carcinoma of the head and neck urothelial carcinoma hepatocellular carcinoma esophageal cancer gastric cancer gastroesophageal cancer and esophageal Adenokarcinom.

Geriatrické použití

Jediný agent

Z 3569 pacientů s karcinomem karcinomu renálních buněk melanomu urotheliálního karcinomu ESCC a rakoviny křižovatky nebo gastroezofageálního spojení, kteří byli randomizováni do Opdivo v klinických studiích 41% a 10% bylo 75 let a více. Mezi staršími pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti [viz [viz Klinické studie ].

U pacientů s CHL recidivujícím hlavou a krkem SCC nebo DMMR nebo MSI-H Metastatic CRC (MCRC), kteří byli léčeni s jedním činidlem Opdivo v klinických studiích, nezahrnoval dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby určil, zda reagují odlišně od mladších pacientů [viz viz [Viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz pacienty [ Klinické studie ].

Opdivo In Combination With Ipilimumab

Z 314 pacientů s melanomem, kteří byli randomizováni do Opdivo v kombinaci s ipilimumab 41%, byli 65 let nebo starší a 11% bylo 75 let a starších. No overall differences in safety or effectiveness were reported between elderly patients and younger patients [see Klinické studie ].

Z 576 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni do Opdivo v kombinaci s ipilimumab 48%, byli 65 let nebo starší a 10% bylo 75 let a starší. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; U pacientů ve věku 75 let a starších (29%) vzhledem ke všem pacientům, kteří dostávali OPDIVO s ipilimumabem (18%), však došlo k vyšší míře přerušení v důsledku nežádoucích účinků. Z 396 pacientů v populaci primární účinnosti (PD-L1 ≥1%) randomizovaných do OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem poměr rizika pro celkové přežití byl 0,70 (95% CI: 0,55 0,89) u 199 pacientů mladších než 65 let ve srovnání s 0,91 (95% CI: 0,72 1,15) v roce 197 [viz [197 let “viz [viz 197 let [Viz 197 let [Viz 197 let [viz [95% CI: 0,72 1,15) Klinické studie ].

Z 303 pacientů s maligním pleurálním mezoteliomem, kteří byli randomizováni do OPDIVO v kombinaci s ipilimumab 77% starší nebo starší a 26% bylo 75 let nebo starší. Nebyl hlášen žádný celkový rozdíl v bezpečnosti mezi staršími pacienty a mladšími pacienty; V porovnání se všemi pacienty, kteří dostávali OPDIVO s ipilimumabem (54% a 28%), však u pacientů ve věku 75 let nebo starších (68% a 35%) existovala vyšší míra závažných nežádoucích účinků (54% a 28%). U pacientů ve věku 75 let a starších, kteří dostali chemoterapii, byla míra závažných nežádoucích účinků 34% a míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků byla 26% ve srovnání s 28% a 19% u všech pacientů. Poměr rizika pro celkové přežití byl 0,76 (95% CI: 0,52 1,11) u 71 pacientů mladších než 65 let ve srovnání s 0,74 (95% CI: 0,59 0,93) u 232 pacientů 65 let a starších randomizovaných do OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem [viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz Klinické studie ]. Of the 550 patients with renal cell carcinoma who were randomized to Opdivo v kombinaci s ipilimumab 38% were 65 years or older and 8% were 75 years or older. No overall difference in szety was reported between elderly patients and younger patients. In elderly patients with intermediate or poor risk no overall difference in -lifectiveness was reported [vidět Klinické studie ].

Z 354 pacientů s DMMR nebo MSI-H metastatickou CRC (MCRC), kteří byli randomizováni do OPDIVO v kombinaci s ipilimumab 44%, byli 65 let nebo starší a 14% bylo 75 let nebo starší. Z 353 pacientů randomizovaných do Opdivo jako jednoho činidla 45% bylo 65 let nebo starší a 13% bylo 75 let nebo starších. U pacientů ve věku 65 let nebo starších přijímajících Opdivo v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s těmi mladšími než 65 přijímáním kombinace (42%) došlo k vyššímu výskytu jakýchkoli nežádoucích účinků (55%). U pacientů ve věku 65 let nebo starších přijímajících Opdivo v kombinaci s ipilimumabem vzhledem k pacientům ve věku 65 let nebo starších dostávalo opdivo (55%) u pacientů ve věku 65 let nebo starších dostávajících Opdivo (41%). U pacientů, kteří dostávali Opdivo ve věku 65 let nebo starších (41%) ve srovnání s pacienty mladší než 65 let (45%), došlo k podobnému výskytu nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4. Pacienti 65 let a starší, kteří dostávali Opdivo s ipilimumab ukončenou léčbou v důsledku nežádoucí reakce při vyšší míře (23%) vzhledem k pacientům 65 let nebo starších přijímáním nivolumabu (15%). Nebyly hlášeny žádné celkové rozdíly v účinnosti mezi staršími pacienty a mladšími pacienty, kteří dostávali Opdivo v kombinaci s ipilimumabem nebo s jedním agentem Opdivo [viz viz Klinické studie ].

Z 335 pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem, kteří byli randomizováni do OPDIVO v kombinaci s ipilimumab 52%, byli 65 let nebo starší a 14% bylo 75 let nebo starší. Nebyl hlášen žádný celkový rozdíl v bezpečnosti mezi staršími pacienty a mladšími pacienty, avšak existovala vyšší míra závažných nežádoucích účinků a přerušení v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších (67% a 35%) vzhledem k všem pacientům, kteří dostávali OPDIVO s ipilimumabem).

Ze 49 pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří byli léčeni OPDIVO v kombinaci s ipilimumab 29%, byly mezi 65 a 74 lety a 8% starších. Klinické studie Opdivo v kombinaci s ipilimumabem nezahrnovaly dostatečný počet pacientů s hepatocelulárním karcinomem ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů [viz viz Klinické studie ].

Z 325 pacientů s ESCC, kteří byli randomizováni do OPDIVO v kombinaci s ipilimumab 43%, bylo 65 let starších a 7% starších. Nebyl hlášen žádný celkový rozdíl v bezpečnosti mezi staršími pacienty a mladšími pacienty; U pacientů ve věku 75 let a starších (38%) vzhledem ke všem pacientům, kteří dostávali Opdivo s ipilimumabem (23), však došlo k vyšší míře přerušení (23). U pacientů ve věku 75 let a starších, kteří dostávali chemoterapii, byla míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků 33% relativní na 23% u všech pacientů [viz viz Klinické studie ].

Opdivo In Combination With Platinum-Containing Chemoterapie

Ze 179 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni do OPDIVO v kombinaci s chemoterapií dubletu dubletu 48%, bylo 65 let a 6% bylo 75 let nebo starších. Nebyly hlášeny žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi pacienty staršími a mladšími než 65 let [viz Klinické studie ].

Z 229 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni do Opdivo 360 mg v kombinaci s chemoterapií dubletu dubletu každé 3 týdny po dobu až 4 cyklů, po nichž následovaly Opdivo 480 mg každých 4 týdny 56% bylo ve věku 65 let a 75 let starých nebo starších. Nebyly hlášeny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti u pacientů starších a mladších než 65 let.

Z 1110 pacientů s ESCC GC GEJC nebo EAC, kteří byli randomizováni do Opdivo v kombinaci s fluoropyrimidinem a platinovou chemoterapií 42%, byly 65 let nebo starší a 10% starších. Nebyl hlášen žádný celkový rozdíl v bezpečnosti mezi staršími pacienty a mladšími pacienty [viz Klinické studie ].

Z 304 pacientů s UC, kteří byli léčeni OPDIVO v kombinaci s chemoterapií Gemcitabine a Platinum-Doublet 40%, byly 65 let nebo starší a 11% bylo 75 let nebo starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti u pacientů ve věku 65 let a více a mladšími pacienty. Klinické studie OPDIVO s chemoterapií dubletu dubletu nezahrnuly dostatečný počet pacientů ve věku 75 let a více, aby se určilo, zda se bezpečnost a účinnost liší ve srovnání s mladšími pacienty. [vidět Klinické studie ].

Opdivo In Combination With Ipilimumab And Chemoterapie duchova Platinum

Z 361 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni do OPDIVO v kombinaci s ipilimumab a chemoterapií dubletu dubletu 51%, byly 65 let nebo starší a 10% bylo 75 let nebo starších. Nebyl hlášen žádný celkový rozdíl v bezpečnosti mezi staršími pacienty a mladšími pacienty; U pacientů ve věku 75 let a starších (43%) vzhledem ke všem pacientům, kteří dostávali OPDIVO s ipilimumabem a chemoterapií (24%), však došlo k vyšší míře přerušení (24%) U pacientů ve věku 75 let a starších, kteří dostávali chemoterapii, byla pouze míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání se všemi pacienty, kteří měli míru přerušení 13%. Based on an updated analysis for overall survival of the 361 patients randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab and platinum-doublet chemotherapy the hazard ratio for overall survival was 0.61 (95% CI: 0.47 0.80) in the 176 patients younger than 65 years compared to 0.73 (95% CI: 0.56 0.95) in the 185 patients 65 years or older [see Klinické studie ].

Opdivo In Combination With Cabozantinib

Of the 320 patients with renal cell carcinoma who were treated with OPDIVO in combination with cabozantinib 41% were 65 years or older and 9% were 75 years or older. Nebyl hlášen žádný celkový rozdíl v bezpečnosti mezi staršími pacienty a mladšími pacienty [viz Klinické studie ].

Informace o předávkování Opdivo

Žádné informace

Kontraindikace pro Opdivo

Žádný.

Klinická farmakologie for Opdivo

Mechanismus působení

Vazba ligandů PD-1 PD-L1 a PD-L2 na receptor PD-1 nalezený na T buňkách inhibuje proliferaci T-buněk a produkci cytokinů. U některých nádorů dochází k upregulaci ligandů PD-1 a signalizace touto cestou může přispět k inhibici aktivního imunitního dohledu T-buněk nádorů. Nivolumab je lidský imunoglobulin G4 (IgG4) monoklonální protilátka, která se váže na receptor PD-1 a blokuje jeho interakci s inhibicí imunitní odpovědi PD-L1 a PD-L2 uvolňující PD-1, která je zprostředkovanou cestou PD-1. U syngenních myších nádorových modelů blokujících aktivitu PD-1 vyústilo ve snížený růst nádoru.

Kombinovaná inhibice zprostředkovaná nivolumabem (anti-PD-1) a ipilimumab (anti-CTLA-4) vede ke zvýšené funkci T-buněk, která je větší než účinky samotné protilátky a vede ke zlepšeným protinádorovým reakcím v metastatickém melanomu a pokročilém RCC. U myších syngenních nádorových modelů vedla duální blokáda PD-1 a CTLA-4 ke zvýšené protinádorové aktivitě.

Farmakodynamika

Neexistují žádné klinicky významné vztahy s expozicí odpovědí na účinnost nebo bezpečnost pro monoterapii nivolumab napříč schválenými režimy dávkování bez ohledu na typ rakoviny.

Farmakokinetika

Nivolumab farmakokinetika (PK) byla hodnocena pomocí přístupu populace PK jak pro jednotlivé činidlo Opdivo, tak Opdivo s ipilimumabem. PK nivolumabu byl studován u pacientů v rozmezí dávky 0,1 mg/kg až 20 mg/kg podávané jako jediná dávka nebo jako více dávek Opdivo jako 60minutová intravenózní infuze každé 2 nebo 3 týdny. Expozice nivolumabu se zvyšuje proporcionálně v rozmezí dávky 0,1 až 10 mg/kg podávané každé 2 týdny. Předpokládaná expozice nivolumabu po 30minutové infuzi je srovnatelná s expozicí pozorovaná u 60minutové infuze. Koncentrace nivolumabu v ustáleném stavu byly dosaženy 12 týdnů, když byly podávány při 3 mg/kg každé 2 týdny a systémová akumulace byla 3,7krát.

Rozdělení

Geometrický průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (VSS) a variační koeficient (CV%) je 6,8 l (27,3%).

Odstranění

Clearance nivolumabu (CL) se v průběhu času snižuje s průměrnou maximální snížení z výchozích hodnot (CV%) o 24,5%(47,6%), což má za následek geometrickou průměrnou clearance v ustáleném stavu (CLS) (CV%) 8,2 ml/h (53,9%) u pacientů s metastatickými nádory; Snížení CLS se nepovažuje za klinicky relevantní. Clearance nivolumabu se v průběhu času nesnižuje u pacientů s zcela resekovaným melanomem, protože geometrická průměrná populační clearance je v této populaci pacientů o 24% nižší ve srovnání s pacienty s metastatickým melanomem v ustáleném stavu.

Geometrický průměrný eliminační poločas (T½) je 25 dní (77,5%).

Konkrétní populace

The following factors had no clinically important effect on the clearance of nivolumab: age (29 to 87 years) weight (35 to 160 kg) sex race baseline LDH PD-L1 expression solid tumor type tumor size renal impairment (eGFR ≥ 15 mL/min/1.73 m²) and mild (total bilirubin [TB] less than or equal to the ULN and AST greater than ULN or TB greater than 1 to 1.5 časy uln a jakýkoli ast) nebo mírné poškození jater (TB větší než 1,5 až 3krát ULN a jakýkoli AST). Nivolumab nebyl studován u pacientů se závažným poškozením jater (TBC delší než 3krát ULN a jakýkoli AST).

Pediatričtí pacienti

Expozice nivolumabu jako monoterapie nebo v kombinaci s ipilimumabem u dětských pacientů ve věku 12 let nebo starších jsou v dosahu dospělých při doporučené dávkování [viz viz Dávkování a podávání ].

Studie interakce léčiva

Když byl Opdivo 3 mg/kg podáván každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumab 1 mg/kg každé 3 týdny, CL nivolumabu a ipilimumabu se ve srovnání s nivolumabem nebo ipilimumabem podává samostatně.

Když byl Opdivo 1 mg/kg každé 3 týdny podáván v kombinaci s ipilimumab 3 mg/kg každé 3 týdny, CL nivolumabu byl zvýšen o 29% ve srovnání s Opdivo podávaným samostatně a CL ipilimumabu se nezměnil ve srovnání s ipilimumab samostatně.

Když byl Opdivo 3 mg/kg každé 2 týdny podáván v kombinaci s ipilimumab 1 mg/kg každých 6 týdnů, CL nivolumabu se nezměnil ve srovnání s Opdivo podávaným samostatně a Cl ipilimumabu byl zvýšen o 30% ve srovnání s ipilimumab samostatně.

Když byl Opdivo 360 mg každé 3 týdny podáván v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg každých 6 týdnů a chemoterapie se CL nivolumabu nezměnila ve srovnání s Opdivo samostatně a CL ipilimumab se zvýšila o 22% ve srovnání s ipilimumab samostatně.

Imunogenita

Pozorovaný výskyt protilátek proti drogru je vysoce závislý na citlivosti a specificitě testu. Rozdíly v metodách testu vylučují smysluplné srovnání výskytu protilátek proti drogru ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek protilátek v jiných studiích, včetně studií Opdivo nebo jiných nivolumabů.

Protilátka proti léčivo a neutralizační odpovědi protilátek byly monitorovány po celou dobu léčby, kdy byl hodnocen poměr přínosů k riziku. Incidence protilátek proti drogru a neutralizačních protilátek je uvedena v tabulce 55.

Tabulka 55: Incidence protilátky proti léčivům Opdivo (ADA) a neutralizační protilátka (NAB)

Zacházení RegimenaIndikace(s)ExistujeNabb
Opdivo as a single agentNásobekc11% (229/2085)7% (15/229)
Opdivo with ipilimumab for 4 doses followed by Opdivo as a single agentMelanom38% (149/394)12% (18/149)
HCC56% (27/48)41% (11/27)
RCC a CRC26% (132/516)3% (4/132)
Opdivo with ipilimumabMaligní pleurální mezoteliom26% (69/269)2,9% (2/69)
NSCLC37% (180/491)3,9% (7/180)
Opdivo with ipilimumab and 2 cycles of platinum-doublet chemoterapieNSCLC34% (104/308)8% (8/104)
a Podrobnosti o každém léčebném režimu jsou popsány v části 14 [viz Klinické studie ].
b Nab incidence is reported among the subset of patients positive for Existuje.
c Zahrnuje neresekovatelné nebo metastatické melanomové metastatické NSCLC Advanced RCC CHL opakující se nebo metastatické indikace SCCHN a UC.
Existuje = treatment-emergent anti-Nivolumab antibodies Nab = neutralizing antibodies HCC = hepatocellular carcinoma RCC = renal cell carcinoma CRC = colorectal cancer NSCLC = rakovina plic nemasových buněk.
Účinky protilátek proti drogám

Přítomnost anti-nivolumabových protilátek-egentujících léčby zvýšila clearance nivolumabu až o 20% po podání nivolumabu jako monoterapie nebo v kombinaci s ipilimumabem. Tyto farmakokinetické změny spojené s protilátkami spojenými s anti-léčivkou nebyly považovány za klinicky významné. Nebyl identifikován žádný klinicky významný účinek protilátek proti drogám na výskyt reakcí souvisejících s infuzí. Účinky protilátek proti drogám na účinnost nebyly plně charakterizovány.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

U zvířecích modelů inhibice signalizace PD-1 zvýšila závažnost některých infekcí a zvýšila zánětlivé reakce. M. Tuberculosis infikované vyřazovací myši PD-1 vykazují výrazně snížené přežití ve srovnání s kontrolami divokého typu, které korelovaly se zvýšenou bakteriální proliferací a zánětlivými odpověďmi u těchto zvířat. Myši PD-1 knockout také prokázaly snížené přežití po infekci virem lymfocytární choriomeningitidy.

Klinické studie

Neresekovatelný nebo metastatický melanom

Dříve ošetřený metastatický melanom

CHECKMATE-037 (NCT01721746) was a multicenter open-label trial that randomized (2:1) patients with unresectable or metastatic melanoma to receive OPDIVO 3 mg/kg intravenously every 2 weeks or investigator's choice of chemotherapy either single-agent dacarbazine 1000 mg/m² every 3 weeks or the combination of carboplatin AUC 6 intravenously every 3 týdny a paclitaxel 175 mg/m² intravenózně každé 3 týdny. Pacienti se požadovali, aby měli progresi onemocnění nebo po léčbě ipilimumab a pokud je mutace BRAF V600 pozitivní na inhibitor BRAF. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresivní oční melanom aktivní mozkové metastázy nebo anamnézu 4 iPilimumab ipilimulab související než 12 týdnů (s výjimkou endokrinopatií) nebo ipilimumab související s iniciativacími událostmi. Hodnocení nádoru bylo provedeno 9 týdnů po randomizaci, pak každých 6 týdnů pro první rok a každých 12 týdnů poté.

Účinnost byla hodnocena u nekompromitativní plánované prozatímní analýzy prvních 120 pacientů, kteří dostávali OPDIVO v CheckMate-037, a u nichž byla minimální doba sledování 6 měsíců. Hlavní měření výsledku účinnosti v této populaci byla potvrzena celková míra odezvy (ORR), měřeno zaslepeným nezávislým centrálním přezkumem pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) a trvání odpovědi.

Z 120 pacientů léčených Opdivo byl střední věk 58 let (rozmezí: 25 až 88) 65% pacientů bylo mužů 98% bílých a skóre výkonnosti ECOG bylo 0 (58%) nebo 1 (42%). Charakteristika onemocnění byla onemocnění M1C (76%) mutace BRAF V600 pozitivní (22%) zvýšená LDH (56%) anamnéza mozkových metastáz (18%) a dvě nebo více předchozích systémových terapií pro metastatické onemocnění (68%).

ORR byla 32% (95% interval spolehlivosti [CI]: 23 41) sestávající ze 4 úplných odpovědí a 34 částečných odpovědí u pacientů ošetřených OPDIVO. Z 38 pacientů s odpověďmi 87% mělo trvalé reakce s trváním od 2,6 do 10 měsíců, což zahrnovalo 13 pacientů s pokračujícími reakcemi 6 měsíců nebo delší.

U pacientů s mutací pozitivním melanomem pozitivním na BRAF V600 byly odpovědi. Celkem 405 pacientů bylo randomizováno a střední trvání OS byla 15,7 měsíce (95% CI: 12,9 19,9) u pacientů ošetřených OPDIVO ve srovnání s 14,4 měsíci (95% CI: 11,7 18,2) (HR 0,95; 95,54% CI: 0,73 1,24) u pacientů přidělených k léčbě. Obrázek 1 shrnuje výsledky OS.

Obrázek 1: Celkové přežití -Checkmate -037*

* Primární analýza OS nebyla upravena tak, aby odpovídala za následných terapií s 54 (40,6%) pacienty v rameni chemoterapie, která byla následně dostána léčba anti-PD1. OS může být zmaten nerovnováhou ukončení následných terapií a rozdíly v základních faktorech.

Dříve neošetřený metastatický melanom

CheckMate-066

CheckMate-066 (NCT01721772) was a multicenter double-blind randomized (1:1) trial in 418 patients with BRAF V600 wild-type unresectable or metastatic Melanom. Patients were randomized to receive either Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks or dacarbazine 1000 mg/m² intravenously every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. Randomization was stratified by PD-L1 status (≥5% of tumor cell membrane staining by immunohistochemistry vs. <5% or indeterminate result) and M stage (M0/M1a/M1b versus M1c). Key eligibility criteria included histologically confirmed unresectable or metastatic cutaneous mucosal or acral Melanom; no prior therapy for metastatic disease; completion of prior adjuvant or neoadjuvant therapy at least 6 weeks prior to randomization; ECOG performance status 0 or 1; absence of autoimmune disease; and absence of active brain or leptomeningeal metastases. The trial excluded patients with ocular Melanom. Tumor assessments were conducted 9 weeks zter randomization then every 6 weeks for the first year and then every 12 weeks therezter. The major -lificacy outcome measure was overall survival (OS). Additional outcome measures included investigator-assessed progression-free survival (PFS) and ORR per RECIST V1.1.

Charakteristika zkušební populace byla: Střední věk byl 65 let (rozmezí: 18 až 87) 59% bylo mužů a 99,5% bílých. Charakteristika onemocnění byla onemocnění M1C Stage Onese (61%) kožní melanom (74%) sliznic melanomu (11%) zvýšená hladina LDH (37%) PD-L1 ≥ 5%exprese nádorových buněk (35%) a anamnéza mozkových metastáz (4%). Více pacientů v rameni Opdivo mělo výkon výkonnosti ECOG 0 (71% vs. 58%).

CheckMate-066 demonstrated a statistically significant improvement in OS for the Opdivo arm compared with the dacarbazine arm in an interim analysis based on 47% of the total planned events for OS. At the time of analysis 88% (63/72) of Opdivo-treated patients had ongoing responses which included 43 patients with ongoing response of 6 months or longer. Efficacy results are shown in Table 56 and Figure 2.

Tabulka 56: Výsledky účinnosti -Checkmate -066

Opdivo
(n = 210)
Dacarbazine
(n = 208)
Celkové přežití
Úmrtí (%)50 (24)96 (46)
Medián (měsíce) (95% CI)Žádný.a10.8 (9,3 12.1)
Poměr nebezpečí (95% CI)b0,42 (0,30 0,60)
P-hodnotaCD<0.0001
Přežití bez progrese
Progrese nebo smrt onemocnění (%)108 (51)163 (78)
Medián (měsíce) (95% CI)5.1 (3.5 10.8)2.2 (2.1 2.4)
Poměr nebezpečí (95% CI)b0,43 (0,34 0,56)
P-hodnotaCD<0.0001
Celková míra odezvy34%9%
(95% tam)(28 41)(5 13)
Úplná míra odezvy4%1%
Míra částečné odezvy30%8%
a Nedosáhl.
b Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank.
d P-hodnota is compared with the allocated alpha of 0.0021 for this interim analysis.

Obrázek 2: Celkové přežití -Checkmate -066

CheckMate-067

CheckMate-067 (NCT01844505) was a multicenter randomized (1:1:1) double-blind trial in 945 patients with previously untreated unresectable or metastatic Melanom to one of the following arms: Opdivo and ipilimumab Opdivo or ipilimumab. Patients were required to have completed adjuvant or neoadjuvant treatment at least 6 weeks prior to randomization and have no prior treatment with anti-CTLA-4 antibody and no evidence of active brain metastáza ocular Melanom autoimmune disease or medical conditions requiring systemic immunosuppression.

Pacienti byli randomizováni k přijetí:

  • Opdivo 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses followed by Opdivo as a single agent at a dose of 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks (Opdivo and ipilimumab arm)
  • Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks (Opdivo arm) or
  • Ipilimumab 3 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses followed by placebo every 2 weeks (ipilimumab arm).

Randomizace byla stratifikována expresí PD-L1 (≥ 5% Vs. <5% tumor cell membrane expression) as determined by a clinical trial assay BRAF V600 mutation status and M stage per the AJCC staging system (M0 M1a M1b vs. M1c). Tumor assessments were conducted 12 weeks zter randomization then every 6 weeks for the first year and every 12 weeks therezter. The major -lificacy outcome measures were investigator-assessed PFS per RECIST V1.1 and OS. Additional -lificacy outcome measures were confirmed ORR and duration of response.

Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk 61 let (rozmezí: 18 až 90); 65% muž; 97% bílá; Skóre výkonu ECOG 0 (73%) nebo 1 (27%). Charakteristiky onemocnění byly: onemocnění AJCC Stage IV (93%); Onemocnění M1C (58%); zvýšené LDH (36%); historie mozkových metastáz (4%); Mutační melanom pozitivní na mutaci BRAF V600 (32%); PD-L1 ≥ 5% exprese nádorových buněk, jak je stanovena testem klinických studií (46%); a předchozí adjuvantní terapie (22%).

CheckMate-067 demonstrated statistically significant improvements in OS and PFS for patients randomized to either Opdivo-containing arm as compared with the ipilimumab arm. The trial was not designed to assess whether adding ipilimumab to Opdivo improves PFS or OS compared to Opdivo as a single agent. Efficacy results are shown in Table 57 and Figure 3.

Tabulka 57: Výsledky účinnosti -Checkmate -067

Opdivo and Ipilimumab
(n = 314)
Opdivo
(n = 316)
Ipilimumab
(n = 315)
Celkové přežitía
Úmrtí (%)128 (41)142 (45)197 (63)
Poměr rizikab (vs. ipilimumab) (95% CI)0,55 (0,44 0,69)0,63 (0,50 0,78)
P-hodnotac d<0.0001<0.0001
Přežití bez progresea
Progrese nebo smrt onemocnění151 (48%)174 (55%)234 (74%)
Medián (měsíce) (95% CI)11.5 (8,9 16,7)6.9 (4.3 9,5)2.9 (2.8 3.4)
Poměr rizikab (vs. ipilimumab) (95% CI)0,42 (0,34 0,51)0,57 (0,47 0,69)
P-hodnotaexistuje<0.0001<0.0001
Potvrzena celková míra odezvya50%40%14%
(95% tam)(44 55)(34 46)(10 18)
P-hodnotaf<0.0001<0.0001
Úplná odpověď8,9%8,5%1,9%
Částečná reakce41%31%12%
Trvání odezvy
Podíl ≥ 6 měsíců po dobu trvání76%74%63%
Rozsah (měsíce)1,2 až 15,81,3 až 14.61,0 až 13,8
a Výsledky OS jsou založeny na konečné analýze OS s 28 měsíci minimálního sledování; Výsledky PFS (ko-primárního koncového bodu) a ORR (sekundární koncový bod) byly založeny na primární analýze s 9 měsíci minimálního sledování.
b Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank.
d Pokud je maximum dvou hodnot OS P menší než 0,04 (úroveň významnosti přiřazená postupem Hochbergu), pak jsou obě p-hodnoty považovány za významné.
e P-hodnota is compared with .005 of the allocated alpha for final PFS treatment comparisons.
f Na základě stratifikovaného testu Cochran-Mantel-Haenszel.
Cenzurované pozorování

Obrázek 3: Celkové přežití -Checkmate -067

Na základě minimálního sledování 48 měsíců nebylo dosaženo středního operačního systému (95% CI: 38,2 NR) v rameni Opdivo a Ipilimumab. Střední OS byl 36,9 měsíců (95% CI: 28,3 NR) v rameni Opdivo a 19,9 měsíců (95% CI: 16,9 24,6) v rameni ipilimumab.

Na základě minimálního sledování 28 měsíců byl střední PFS 11,7 měsíců (95% CI: 8,9 21,9) v Opdivo a Ipilimumab ARM 6,9 měsíce (95% CI: 4,3 9,5) v rameni Opdivo a 2,9 měsíce (95% CI: 2,8 3,2) v rameni ipilimumab. Na základě minimálního sledování 28 měsíců byl podíl odpovědí trvajících ≥ 24 měsíců 55% v rameni Opdivo a Ipilimumab 56% v rameni Opdivo a 39% v rameni ipilimumab.

Adjuvantní léčba melanomu

CheckMate-76K

CheckMate-76K (NCT04099251) was a randomized double-blind trial in 790 patients with completely resected Stage IIB/C Melanom. Patients were randomized (2:1) to receive Opdivo 480 mg or placebo by intravenous infusion every 4 weeks for up to 1 year or until disease recurrence or unacceptable toxicity. Enrollment required complete resection of the primary Melanom with negative margins and a negative sentinel lymph node within 12 weeks prior to randomization and ECOG performance status of 0 or 1. The trial excluded patients with ocular/uveal or mucosal Melanom autoimmune disease any condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (≥10 mg daily prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medications as well as patients with prior therapy for Melanom except surgery. Randomization was stratified by AJCC 8th staging system edition (T3b vs. T4a vs. T4b). The major -lificacy outcome measure was recurrence-free survival (RFS) d-liined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence (local regional or distant metastáza) new primary Melanom or death from any cause whichever occurred first and as assessed by the investigator. Tumor assessments were conducted every 26 weeks during years 1-3 and every 52 weeks therezter until year 5.

Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk 62 let (rozmezí: 19 až 92) 61% bylo mužů 98% bylo bílé 0,4% černé nebo africký Američan 0,1% asijské a 1,1% rasy neznámé 2,2% hispánského nebo latino 58%, které nebylo hispanický nebo latino 40% etnicitu, a 94% mělo ekog výkonnost, a to bylo neznámé a ekog, a to bylo neznámé, a ekog, a to bylo neznámé.

CheckMate-76K demonstrated a statistically significant improvement in RFS for patients randomized to the Opdivo arm compared with the placebo arm. Efficacy results are shown in Table 58 and Figure 4.

Tabulka 58: Výsledky účinnosti -Checkmate -76K

Opdivo
n = 526
Placebo
n = 264
Přežití bez recidivy
Počet událostí n (%)66 (13%)69 (26%)
Medián (měsíce) bŽádný.aŽádný.a
(95% tam)(28,5 ne)(21.6 Ne)
Poměr rizikac0.42
(95% tam)(0,30 0,59)
P-hodnotadp<0.0001
a Nedosáhl.
b Na základě odhadů Kaplan-Meiera.
c Poměr rizika je Opdivo oproti placebu na základě stratifikovaného Coxova proporcionálního rizikového modelu. D na základě oboustranného stratifikovaného testu log-rank. Hranice pro statistickou významnost: P-hodnota <0.033.

Obrázek 4: Přežití bez recidivy-Checkmate-76K

CheckMate-238

CheckMate-238 (NCT02388906) was a randomized double-blind trial in 906 patients with completely resected Stage IIIB/C or Stage IV Melanom. Patients were randomized (1:1) to receive Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks or ipilimumab 10 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses then every 12 weeks beginning at Week 24 for up to 1 year. Enrollment required complete resection of Melanom with margins negative for disease within 12 weeks prior to randomization. The trial excluded patients with a history of ocular/uveal Melanom autoimmune disease and any condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (≥10 mg daily prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medications as well as patients with prior therapy for Melanom except surgery adjuvant radiotherapy zter neurosurgical resection for lesions of the central nervous system and prior adjuvant interferon completed ≥6 months prior to randomization. Randomization was stratified by PD-L1 status (positive [based on 5% level] vs. negative/indeterminate) and AJCC stage (Stage IIIB/C vs. Stage IV M1a-M1b vs. Stage IV M1c). The major -lificacy outcome measure was recurrence-free survival (RFS) d-liined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence (local regional or distant metastáza) new primary Melanom or death from any cause whichever occurs first and as assessed by the investigator. Patients underwent imaging for tumor recurrence every 12 weeks for the first 2 years then every 6 months therezter.

Charakteristiky populace zkušební populace byly: Střední věk byl 55 let (rozmezí: 18 až 86) 58%bylo mužů 95%bílých a 90%mělo výkon výkonného výkonu 0. charakteristiky onemocnění byly AJCC stadium IIIB (34%) fáze IIIC (47%) fáze IV (19%) M1A-B (14%) BRAF V600 MUTATION (45%) (45%) Exprese membrány nádorových buněk PD-L1 ≥ 5%stanovená testem klinické studie (34%) makroskopických lymfatických uzlin (48%) a ulcerace nádoru (32%).

CheckMate-238 demonstrated a statistically significant improvement in RFS for patients randomized to the Opdivo arm compared with the ipilimumab 10 mg/kg arm. Efficacy results are shown in Table 59 and Figure 5.

Tabulka 59: Výsledky účinnosti -Checkmate -238

Opdivo
N = 453
Ipilimumab 10 mg/kg
N = 453
Přežití bez recidivy
Počet událostí n (%)154 (34%)206 (45%)
Medián (měsíce)Žádný.aŽádný.a
(95% tam)(16.56 nea)
Poměr rizikab0.65
(95% tam)(0,53 0,80)
P-hodnotaCDp<0.0001
Celkové přežití
Počet událostí n (%)e100 (22%)111 (25%)
Medián (měsíce) (95% CI)Žádný.aŽádný.a
Poměr rizikab0.87
(95% tam)(0,67 1,14)
P-hodnota0.3148
a Nedosáhl.
b Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank.
d P-hodnota is compared with 0.0244 of the allocated alpha for this analysis.
e V době konečné analýzy OS bylo pozorováno méně celkových událostí přežití, než se původně očekávalo (přibližně 302).

Obrázek 5: Přežití bez recidivy-Checkmate-238

Neoadjuvantní léčba resekovatelného (nádory ≥ 4 cm nebo pozitivní uzel) Nemasokrál rakovina plic

CheckMate-816 (NCT02998528) byla randomizovaná studie otevřené značky u pacientů s resekovatelným NSCLC. Soubor zahrnoval pacienty s resekovatelným histologicky potvrzeným stadiem IB (≥4 cm) II nebo IIIA NSCLC (podle 7. vydání Amerického společný výbor pro rakovinu/Union for International Cancer Control (AJCC/UICC) Staging Staging Performance Status 0 nebo 1 a měřitelným onemocněním (podle recist verze 1.1). Ze studie byly ze studie vyloučeny pacienti s neresekovatelným nebo metastatickým NSCLC známým mutacemi EGFR nebo ALK translokace nebo větší periferní neuropatií aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi.

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali buď:

  • Opdivo 360 mg administered intravenously over 30 minutes and platinum-doublet chemoterapie administered intravenously every 3 weeks for up to 3 cycles or
  • Chemoterapie Platinum-Doublet podávaná každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů.

Chemoterapie Platinum-Doublet se skládala z paclitaxelu 175 mg/m² nebo 200 mg/m² a karboplatiny AUC 5 nebo AUC 6 (jakákoli histologie); pemetrexed 500 mg/m² a cisplatina 75 mg/m² (ne-squamózní histologie); nebo gemcitabin 1000 mg/m² nebo 1250 mg/m² a cisplatin 75 mg/m² (spinocestická histologie). V chemoterapii Platinum-Doublet Ramena patřila další možnosti léčebného režimu vinorelbin 25 mg/m² nebo 30 mg/m² a cisplatin 75 mg/m²; nebo docetaxel 60 mg/m² nebo 75 mg/m² a cisplatina 75 mg/m² (jakákoli histologie).

Faktory stratifikace pro randomizaci byly úroveň exprese nádoru PD-L1 (≥1% versus <1% or non-quantifiable) disease stage (IB/II versus IIIA) and sex (male versus female). Tumor assessments were performed at baseline within 14 days of surgery every 12 weeks zter surgery for 2 years then every 6 months for 3 years and every year for 5 years until disease recurrence or progression. The major -lificacy outcome measures were event-free survival (EFS) based on blinded independent central review (BICR) assessment and pathologic complete response (pCR) as evaluated by blinded independent pathology review (BIPR). Additional -lificacy outcome measures included OS.

Celkem 358 pacientů bylo randomizováno, aby obdržely buď Opdivo v kombinaci s chemoterapií platinové zdvoje (n = 179) nebo chemoterapií duchova platinové (n = 179). Střední věk byl 65 let (rozmezí: 34 až 84) s 51% pacientů ≥65 let a 7% pacientů ≥ 75 let 50% bylo asijských 47% bílých 2% bylo černých a 71% mužů. Stav výkonu základního výkonu byl 0 (67%) nebo 1 (33%); 50% mělo nádory s expresí PD-L1 ≥1%; 35% mělo fázi IB/II a 64% mělo onemocnění fáze IIIA; 51% mělo nádory s spinocelulární histologií a 49% mělo nádory s nesvitnou histologií; a 89% byli bývalí/současní kuřáci.

Osmdesát tři procent pacientů v OPDIVO v kombinaci s chemoterapií Platinum-Doublet mělo definitivní chirurgický zákrok ve srovnání se 75% pacientů v rameni chemoterapie ducha platinové.

Studie prokázala statisticky významná zlepšení v EFS a PCR. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 60 a obrázku 6.

Tabulka 60: Výsledky účinnosti -Checkmate -816

Opdivo and Chemoterapie duchova Platinum
(n = 179)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 179)
Přežití bez událostí (EFS) na BICR
Události (%)64 (35,8)87 (48,6)
Medián (měsíce)a31.620.8
(95% tam)(30.2 Ne)(14.0 26.7)
Poměr rizikab0.63
(95% tam)(0,45 0,87)
Stratifikovaná hodnota p-rank pc0.0052
Patologická úplná odpověď (PCR) na BIPR
Počet pacientů s PCR434
Míra PCR (%) (95% CI)d24.0 (18,0 31,0)2.2 (0,6 5,6)
Odhadovaný rozdíl léčby (95% CI)e21.6 (15,1 28,2)
P-hodnotaf<0.0001
Minimální sledování pro EFS bylo 21 měsíců.
a Odhad Kaplan-Meier.
b Na základě stratifikovaného Coxova proporcionálního rizikového modelu.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank. Boundary for statistical significance: P-hodnota <0.0262.
d Na základě metody Clopper a Pearson.
e Rozdíl upravený stratami na základě metody vážení Cochran-Mantel-Haenszel.
f Z stratifikovaného testu CMH.

Obrázek 6: Přežití bez událostí-CheckMate-816

V době analýzy EFS zemřelo 26% pacientů. Předstižená prozatímní analýza pro OS vedla k HR 0,57 (95% CI: 0,38 0,87), která nepřekročila hranici statistické významnosti.

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic

Účinnost OPDIVO v kombinaci s chemoterapií dubletu dubletu následovanou chirurgickým zákrokem a pokračující adjuvantní léčbou Opdivo jako jediného činidla byla zkoumána v checkmal-77T (NCT04025879) randomizovaná dvojitě zaslepená studie u 461 pacientů s resekovatelným NSCLC. Soubor zahrnoval pacienty s resekovatelným podezřelým nebo histologicky potvrzeným stadiem IIA (> 4 cm) až IIIB (T3-T4 N2) NSCLC (podle 8. vydání Amerického společný výbor pro rakovinu (AJCC) Stagingus) a ECOG Performance Performance 0 nebo 1. Ze studie byly ze studie vyloučeny plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida (symptomatická a/nebo vyžadující léčbu) aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi. Randomizace byla stratifikována úrovní exprese nádoru PD-L1 (≥1% versus <1% versus indeterminate/not evaluable) disease stage (Stage II versus Stage III) and tumor histology (squamous versus nonsquamous).

Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali buď:

  • Neoadjuvant Opdivo 360 mg podáván intravenózně po 30 minutách v kombinaci s jedním z následujících chemoterapeutických režimů z platinové zdvojnásobení každé 3 týdny po dobu čtyř cyklů:
    • Paclitaxel 175 mg/m² nebo 200 mg/m² a karboplatin AUC 5 nebo AUC 6 (jakákoli histologie)
    • Pemetrexed 500 mg/m² a cisplatin 75 mg/m² nebo karboplatin AUC 5 nebo AUC 6 (neskutečná histologie)
    • Cisplatina 75 mg/m² a docetaxel 75 mg/m² (spinocestická histologie).

Do 90 dnů po chirurgickém zákroku Opdivo 480 mg byl podáván intravenózně po 30 minutách každé 4 týdny. nebo

  • Neoadjuvantní placebo podávané intravenózně po 30 minutách v kombinaci s chemoterapií platinové zdvoje (viz výše) každé 3 týdny po dobu čtyř cyklů. Do 90 dnů po podání chirurgického zákroku bylo podáno intravenózně po 30 minutách každé 4 týdny.

Všechny studijní léky byly podávány prostřednictvím intravenózní infuze. Léčba pokračovala až do recidivy progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita po dobu až 13 cyklů (1 rok). Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po dobu 2 let, pak každých 24 týdnů po dobu až 5 let nebo dokud BICR potvrdila recidiva nebo progresi onemocnění.

Studie nebyla navržena tak, aby izolovala účinek Opdivo v každé fázi (neoadjuvantní nebo adjuvans) léčby.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez událostí (EFS) na základě hodnocení BICR. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila celková patologická odpověď na přežití (OS) (PCR) a hlavní patologickou odpověď (MPR).

Střední věk byl 66 let (rozmezí: 35 až 86); 71% bylo mužů; 72% bylo bílé 25% bylo asijských 1,7% černých a 1,5% bylo smíšené rasy/ rasy neznámé/ nehlášeno; a 6% bylo hispánských nebo latino. Stav výkonu základního výkonu byl 0 (62%) nebo 1 (38%); 56% mělo nádory s expresí PD-L1 ≥1% a 40% mělo nádory s expresí PD-L1 <1%; 35% had stage II and 64% had stage III disease; 23% had N1 disease and 39% had N2 disease; 51% had tumors with squamous histology and 49% had tumors with nonsquamous histology; and 90% were former/current smokers.

Sedmdesát osm procent pacientů v neoadjuvantním Opdivo v kombinaci s chemoterapií duchovního ducha, po které následovala adjuvantní Opdivo rameno, mělo definitivní chirurgický zákrok ve srovnání se 77% pacientů v neoadjuvantní placebo a chemoterapii z ducha platiny, po kterém následovala placebo rameno.

k čemu se používá oxykodon hydrochlorid

Studie prokázala statisticky významné zlepšení EFS u pacientů léčených neoadjuvantním Opdivo v kombinaci s chemoterapií z platinové zdvoje, po které následuje jednorázové OPDIVO ve srovnání s pacienty randomizovanými na placebo v kombinaci s chemoterapií platinové zdvoje následované placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 61 a obrázku 7.

Tabulka 61: Výsledky účinnosti -CheckMate -77T

Neoadjuvant Opdivo a Platinum-Doublet Chemoterapie/Adjuvant Opdivo
(n = 229)
Neoadjuvantní placebo a platinová zdvoje chemoterapie/adjuvantní placebo
(n = 232)
Přežití bez událostí (EFS) na BICR
Události (%)76 (33%)113 (49%)
Medián (měsíce)aŽádný.18.4
(95% tam)(28,9 ne)(13.6 28.1)
Poměr rizikab0.58
(95% tam)(0,43 0,78)
Stratifikovaná hodnota p-rank pc0.00025
a Odhad Kaplan-Meier.
b Na základě stratifikovaného Coxova proporcionálního rizikového modelu.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank. Boundary for statistical significance: P-hodnota <0.0264.

Obrázek 7: Přežití bez událostí-Checkmate-77T

V předem specifikované deskriptivní analýze byla míra PCR 25% (95% CI: 20 31) v rameni Opdivo a 4,7% (95% CI: 2,4 8) v rameni s placebem.

V době analýzy EFS byla data OS nezralá.

Metastatický ne-malý buněčný rakovina plic

První linie léčby metastatického ne-malého buněčného karcinomu plic (NSCLC) exprimující PD-L1 (≥1%): v kombinaci s ipilimumabem

CheckMate-227 (NCT02477826) byla randomizovaná vícedílná studie s otevřeným znakem u pacientů s metastatickým nebo opakujícím se NSCLC. Studie zahrnovala pacienty (18 let nebo starší) s histologicky potvrzenou fází IV nebo opakující se NSCLC (podle 7. mezinárodní asociace pro studium klasifikace rakoviny plic [IASLC]) ECOG výkonnosti 0 nebo 1 a bez předchozí protirakovinové terapie. Pacienti byli zapsáni bez ohledu na stav nádoru PD-L1. Ze studie byly ze studie vyloučeny pacienti se známými mutacemi EGFR nebo translokace ALK citlivé na dostupné cílené inhibitorové terapie neléčené mozkové metastázy karcinomatózní meningitida aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi. Pacienti s léčeným mozkovým metastázami byli způsobilí, pokud se neurologicky vrátili na základní linii nejméně 2 týdny před zápisem a buď mimo kortikosteroidy nebo na stabilní nebo klesající dávce <10 mg daily prednisone equivalents.

Výsledky primární účinnosti byly založeny na části 1A studie, která byla omezena na pacienty s expresí nádoru PD-L1 ≥1%. Vzorky nádoru byly prospektivně hodnoceny pomocí testu PD-L1 IHC 28-8 PharmDX v centrální laboratoři. Randomizace byla stratifikována histologií nádoru (ne-squamous versus spinocelus). Hodnocení účinnosti se spoléhalo na srovnání mezi:

  • Opdivo 3 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 2 weeks in combination with ipilimumab 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 6 weeks; or
  • Chemoterapie duchova Platinum

Chemoterapie regimens consisted of pemetrexed (500 mg/m²) and cisplatin (75 mg/m²) or pemetrexed (500 mg/m²) and carboplatin (AUC 5 or 6) for non-squamous NSCLC or gemcitabine (1000 or 1250 mg/m²) and cisplatin (75 mg/m²) or gemcitabine (1000 mg/m²) and carboplatin (AUC 5) (gemcitabine was administered on Days 1 and 8 of each cycle) for squamous NSCLC.

Studijní léčba pokračovala až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo po dobu až 24 měsíců. Léčba pokračovala mimo progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a byl považován za klinický prospěch vyšetřovatelem. Pacienti, kteří ukončili kombinovanou terapii kvůli nežádoucí události připisované ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v OPDIVO jako jediný činidlo. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů od první dávky studijní léčby během prvních 12 měsíců, pak každých 12 týdnů, dokud nebyla přerušena progrese onemocnění nebo studie. Primárním měřítkem výsledku účinnosti bylo OS. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila PFS ORR a trvání odpovědi, jak bylo hodnoceno BICR.

V části 1A bylo randomizováno celkem 793 pacientů, aby obdržely OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem (n = 396) nebo chemoterapií z ducha platiny (n = 397). Střední věk byl 64 let (rozmezí: 26 až 87) se 49% pacientů ≥65 let a 10% pacientů ≥ 75 let 76% bílé a 65% mužů. Stav výkonu výchozího stavu ECOG byl 0 (34%) nebo 1 (65%) 50% u PD-L1 ≥ 50% 29% s spinocelovou a 71% s nesvamní histologií 10% mělo mozkové metastázy a 85% bylo bývalých/současných kuřáků.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů s PD-L1 ≥1% randomizované na Opdivo a Ipilimumab ARM ve srovnání s chemoterapií ducholtu ducha-zdvoje. Výsledky OS jsou uvedeny v tabulce 62 a obrázku 8.

Tabulka 62: Výsledky účinnosti (PD-L1 ≥1%) -Checkmate-227 Část 1A

Opdivo and Ipilimumab
(n = 396)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 397)
Celkové přežití
Události (%)258 (65%)298 (75%)
Medián (měsíce)a17.114.9
(95% tam)(15 20.1)(12.7 16.7)
Poměr nebezpečí (95% CI)b0,79 (0,67 0,94)
Stratifikovaná hodnota p-rank p0.0066
a Odhad Kaplan-Meier.
b Na základě stratifikovaného Coxova proporcionálního rizikového modelu.

Obrázek 8: Celkové přežití (PD-L1 ≥1%) -Checkmate-227

BICR-Assessessed PFS vykazoval HR 0,82 (95% CI: 0,69 0,97) se střední hodnotou PFS 5,1 měsíce (95% CI: 4,1 6,3) v rameni Opdivo a Ipilimumab a 5,6 měsíce (95% CI: 4,6 5,8) v rameni platinové. Potvrzený BICR potvrdil, že ORR byla 36% (95% CI: 31 41) v rameni Opdivo a Ipilimumab a 30% (95% CI: 26 35) v chemoterapii duchoterapeutickém dumu. Střední trvání odezvy pozorované v rameni Opdivo a Ipilimumab bylo 23,2 měsíce a 6,2 měsíce v rameni chemoterapeutického ducha Platinum.

První linie léčby metastatického nebo opakujícího se NSCLC: v kombinaci s chemoterapií ipilimumab a platinové zdvojená chemoterapie

CheckMate-9LA (NCT03215706) byla randomizovaná studie s otevřeným označením u pacientů s metastatickým nebo opakujícím se NSCLC. Studie zahrnovala pacienty (ve věku 18 let nebo starší) s histologicky potvrzenou fází IV nebo opakující se NSCLC (podle 7. mezinárodního asociace pro studium klasifikace rakoviny plic [IASLC]) ECOG výkon 0 nebo 1 a bez předchozí protirakovinné terapie (včetně inhibitorů EGFR a ALK) pro metastatické onemocnění. Pacienti byli zapsáni bez ohledu na stav nádoru PD-L1. Ze studie byly ze studie vyloučeny pacienti se známými mutacemi EGFR nebo translokace ALK citlivé na dostupné cílené inhibitorové terapie neléčené mozkové metastázy karcinomatózní meningitida aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi. Pacienti se stabilními mozkovými metastázami byli způsobilí k zápisu.

Pacienti byli randomizováni 1: 1, aby dostávali buď:

  • Opdivo 360 mg administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks ipilimumab 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 6 weeks and platinum-doublet chemoterapie administered intravenously every 3 weeks for 2 cycles or
  • Chemoterapie Platinum-Doublet podávaná každé 3 týdny po dobu 4 cyklů.

Chemoterapie duchova Platinum consisted of either carboplatin (AUC 5 or 6) and pemetrexed 500 mg/m² or cisplatin 75 mg/m² and pemetrexed 500 mg/m² for non-squamous NSCLC; or carboplatin (AUC 6) and paclitaxel 200 mg/m² for squamous NSCLC. Patients with non-squamous NSCLC in the control arm could receive optional pemetrexed maintenance therapy. Faktory stratifikace pro randomizaci byly úroveň exprese nádoru PD-L1 (≥1% versus <1% or non-quantifiable) histology (squamous versus non-squamous) and sex (male versus female). Study treatment continued until disease progression unacceptable toxicity or for up to 2 years. Zacházení could continue beyond disease progression if a patient was clinically stable and was considered to be deriving clinical ben-liit by the investigator. Patients who discontinued combination therapy because of an adverse reaction attributed to ipilimumab were permitted to continue Opdivo as a single agent as part of the study. Tumor assessments were performed every 6 weeks from the first dose of study treatment for the first 12 months then every 12 weeks until disease progression or study treatment was discontinued. The primary -lificacy outcome measure was OS. Additional -lificacy outcome measures included PFS ORR and duration of response as assessed by BICR.

Celkem 719 pacientů bylo randomizováno, aby obdržely OPDIVO v kombinaci s chemoterapií ipilimumab a platinum-zdvoj (n = 361) nebo chemoterapií ducha platinové (n = 358). Střední věk byl 65 let (rozmezí: 26 až 86) s 51% pacientů ≥65 let a 10% pacientů ≥ 75 let. Většina pacientů byla bílá (89%) a muž (70%). Stav výkonu ECOG výchozího stavu byl 0 (31%) nebo 1 (68%) 57% mělo nádory s expresí PD-L1 ≥1% a 37% mělo nádory s expresí PD-L1, která byla <1% 32% had tumors with squamous histology and 68% had tumors with non-squamous histology 17% had CNs metastases and 86% were former or current smokers.

Studie prokázala statisticky významný přínos v OS PFS a ORR. Výsledky účinnosti z předempecifikované prozatímní analýzy, když bylo pozorováno 351 událostí (87% plánovaného počtu událostí pro konečnou analýzu) je uvedeno v tabulce 63.

Tabulka 63: Výsledky účinnosti -CheckMate -9la

Opdivo and Ipilimumab and Chemoterapie duchova Platinum
(n = 361)
Chemoterapie duchova Platinum
(n = 358)
Celkové přežití
Události (%)156 (43,2)195 (54,5)
Medián (měsíce)14.110.7
(95% tam)(13.2 16.2)(9,5 12.5)
Poměr rizika (96.71% CI)a0,69 (0,55 0,87)
Stratifikovaná hodnota p-rank pb0.0006
Přežití bez progrese per BICR
Události (%)232 (64,3)249 (69,6)
Poměr rizika (97.48% CI)a0,70 (0,57 0,86)
Stratifikovaná hodnota p-rank pc0.0001
Medián (měsíce)d6.85.0
(95% tam)(5,6 7.7)(4.3 5.6)
Celková míra odezvy per BICR (%) 3825
(95% tam)e(33 43)(21 30)
Stratifikovaná test CMH P-hodnotaf0.0003
Trvání odezvy per BICR
Medián (měsíce)10.05.1
(95% tam)d(8.2 13.0)(4.3 7.0)
a Na základě stratifikovaného Coxova proporcionálního rizikového modelu.
b P-hodnota is compared with the allocated alpha of 0.033 for this interim analysis.
c P-hodnota is compared with the allocated alpha of 0.0252 for this interim analysis.
d Odhad Kaplan-Meier.
e Interval spolehlivosti založený na metodě clopperu a Pearsona.
f P-hodnota is compared with the allocated alpha of 0.025 for this interim analysis.

Při dalším 4,6 měsíce sledování byl poměr rizika pro celkové přežití 0,66 (95% 0,55 0,80) a medián přežití bylo 15,6 měsíců (95% CI: 13,9 20,0) a 10,9 měsíce (95% 9,5 12,5) u pacientů, kteří dostávali opdivo a ipilimumab a ipilimumab a ipilimumab a ipilimumab a ipilimumab a ipilimab a ipilimumab a ipilimumab (obrázek 9).

Obrázek 9: Celkové přežití -Checkmate -9la

Ošetření druhé linie metastatického spinocelus NSCLC

CheckMate-017 (NCT01642004) byla randomizovaná (1: 1) studie s otevřenou značkou u 272 pacientů s metastatickou skvamózní NSCLC, kteří zažili progresi onemocnění během nebo po jednom předchozím chemoterapeutickém režimu na bázi platiny. Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí každé 2 týdny (n = 135) nebo docetaxel 75 mg/m² intravenózně každé 3 týdny (n = 137). Randomizace byla stratifikována předchozím paclitaxel vs. další předchozí léčba a region (USA/Kanada vs. Evropa vs. zbytek světa). Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na jejich stav PD-L1. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním zdravotní stavy vyžadující systémové imunosuprese symptomatické intersticiální plicní onemocnění nebo neléčené metastázy mozku. Pacienti s léčeným mozkovým metastázami byli způsobilí, pokud se neurologicky vrátili na základní linii nejméně 2 týdny před zápisem a buď mimo kortikosteroidy nebo na stabilní nebo klesající dávce <10 mg daily prednisone equivalents. The first tumor assessments were conducted 9 weeks zter randomization and continued every 6 weeks therezter. The major -lificacy outcome measure was OS. Additional -lificacy outcome measures were investigator-assessed ORR and PFS.

Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk byl 63 let (rozmezí: 39 až 85) s 44% ≥ 65 let a 11% ≥ 75 let. Většina pacientů byla bílá (93%) a muž (76%); Většina pacientů byla zapsána do Evropy (57%) se zbytkem v USA/Kanadě (32%) a zbytku světa (11%). Stav výkonu základního ECOG byl 0 (24%) nebo 1 (76%) a 92%byli bývalí/současní kuřáci. Základní charakteristiky onemocnění populace, jak uvádí vyšetřovatelé, byly fáze IIIB (19%) fáze IV (80%) a mozkové metastázy (6%). Všichni pacienti dostávali předchozí terapii s režimem platinové zdvoje a 99% pacientů mělo nádory spinocelulární histologie.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných na OPDIVO ve srovnání s docetaxelem na předem specifikované prozatímní analýze, když bylo pozorováno 199 událostí (86% plánovaného počtu událostí pro konečnou analýzu). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 64 a obrázku 10.

Tabulka 64: Výsledky účinnosti -Checkmate -017

Opdivo
(n = 135)
Docetaxel
(n = 137)
Celkové přežití
Úmrtí (%)86 (64%)113 (82%)
Medián (měsíce)9.26.0
(95% tam)(7.3 13.3)(5.1 7.3)
Poměr nebezpečí (95% CI)a0,59 (0,44 0,79)
P-hodnotaBC0.0002
Celková míra odezvy27 (20%)12 (9%)
(95% tam)(14 28)(5 15)
P-hodnotad0.0083
Úplná odpověď1 (0,7%)0
Střední doba trvání odezvy (měsíce)Žádný.e8.4
(95% tam)(9,8 nee)(3.6 10,8)
Přežití bez progrese
Progrese nebo smrt onemocnění (%)105 (78%)122 (89%)
Medián (měsíce)3.52.8
Poměr nebezpečí (95% CI)a0,62 (0,47 0,81)
P-hodnotab0.0004
a Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
b Na základě stratifikovaného testu log-rank.
c P-hodnota is compared with 0.0315 of the allocated alpha for this interim analysis.
d Na základě stratifikovaného testu Cochran-Mantel-Haenszel.
e Nedosáhl.

Obrázek 10: Celkové přežití -Checkmate -017

Vzorky archivního nádoru byly retrospektivně hodnoceny na expresi PD-L1. V celé zkušební populaci mělo 17% z 272 pacientů nekvantifikovatelné výsledky. Z <1% of tumor cells expressing PD-L1 and 53% had PD-L1 positive squamous NSCLC d-liined as ≥1% of tumor cells expressing PD-L1. In pre-specified exploratory subgroup analyses the hazard ratios for survival were 0.58 (95% CI: 0.37 0.92) in the PD-L1 negative subgroup and 0.69 (95% CI: 0.45 1.05) in the PD-L1 positive subgroup.

Léčba metastatického NSCLC druhé linie

CheckMate-057 (NCT01673867) byla randomizovaná (1: 1) otevřená studie u 582 pacientů s metastatickou ne-squamous NSCLC, kteří zažili progresi onemocnění během nebo po jednom předchozím platinovém dubletové chemoterapii. Byla povolena vhodná předchozí cílená terapie u pacientů se známou senzibilizací mutace EGFR nebo ALK translokace. Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí každé 2 týdny (n = 292) nebo docetaxel 75 mg/m² intravenózně každé 3 týdny (n = 290). Randomizace byla stratifikována předchozí udržovací terapií (ano vs. ne) a počtem předchozích terapií (1 vs. 2). Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním zdravotní stavy vyžadující systémové imunosuprese symptomatické intersticiální plicní onemocnění nebo neléčené metastázy mozku. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli způsobilí, pokud jsou neurologicky stabilní. První hodnocení nádoru byla provedena 9 týdnů po randomizaci a pokračovala každých 6 týdnů poté. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo OS. Dalšími měřeními výsledků účinnosti byly ORR a PFS hodnocené vyšetřovateli. Kromě toho byly předběžné analýzy prováděny v podskupinách definovaných expresí PD-L1.

Charakteristiky populace zkušební populace: Střední věk byl 62 let (rozmezí: 21 až 85) se 42% pacientů ≥ 65 let a 7% pacientů ≥ 75 let. Většina pacientů byla bílá (92%) a muž (55%); Většina pacientů byla zapsána do Evropy (46%) následovaná USA/Kanadou (37%) a zbytkem světa (17%). Stav výkonu výchozího stavu ECOG byl 0 (31%) nebo 1 (69%) 79% bývalých/současných kuřáků 3,6% mělo NSCLC s ALK přeskupení 14% mělo NSCLC s mutací EGFR a 12% dříve léčilo mozkové metastázy. Předchozí terapie zahrnovala režim Platinum-Doublet (100%) a 40% dostával udržovací terapii jako součást režimu první linie. Histologické podtypy zahrnovaly adenokarcinom (93%) velké buňky (2,4%) a bronchoalveolární (0,9%).

CheckMate-057 prokázal statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do Opdivo ve srovnání s docetaxelem na předempecifikované prozatímní analýze, když bylo pozorováno 413 událostí (93% plánovaného počtu událostí pro konečnou analýzu). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 65 a obrázku 11.

Tabulka 65: Výsledky účinnosti -Checkmate -057

Opdivo
(n = 292)
Docetaxel
(n = 290)
Celkové přežití
Úmrtí (%)190 (65%)223 (77%)
Medián (měsíce)12.29.4
(95% tam)(9,7 15.0)(8.0 10.7)
Poměr nebezpečí (95% CI)a0,73 (0,60 0,89)
P-hodnotaBC0.0015
Celková míra odezvy56 (19%)
(95% tam)(9 17)
P-hodnotad0.02
Úplná odpověď4 (1,4%)1 (0,3%)
Střední doba trvání odezvy (měsíce)176
(95% tam)(8.4 Nee)(4.4 7.0)
Přežití bez progrese
Progrese nebo smrt onemocnění (%)
Medián (měsíce)2.34.2
Poměr nebezpečí (95% CI)a0,92 (0,77 1,11)
P-hodnotab0.39
a Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
b Na základě stratifikovaného testu log-rank.
c P-hodnota is compared with .0408 of the allocated alpha for this interim analysis.
d Na základě stratifikovaného testu Cochran-Mantel-Haenszel. e Nedosáhl.

Obrázek 11: Celkové přežití -Checkmate -057

Archival tumor specimens were evaluated for PD-L1 expression following completion of the trial. V celé zkušební populaci mělo 22% z 582 pacientů nekvantifikovatelné výsledky. Ze zbývajících 455 pacientů byl podíl pacientů v retrospektivně stanovených podskupinách založených na testování PD-L1 pomocí testu PD-L1 IHC 28-8 PharmDX: 46% PD-L1 negativní definované jako definované jako <1% of tumor cells expressing PD-L1 and 54% had PD-L1 expression d-liined as ≥1% of tumor cells expressing PD-L1. Among the 246 patients with tumors expressing PD-L1 26% had ≥1% but <5% tumor cells with positive staining 7% had ≥5% but <10% tumor cells with positive staining and 67% had ≥10% tumor cells with positive staining. Figures 12 and 13 summarize the results of prespecified analyses of OS and PFS in subgroups determined by percentage of tumor cells expressing PD-L1.

Obrázek 13: Lesní spiknutí: PFS založené na PD-L1 Expression-Checkmate-057

Maligní pleurální mezoteliom

CheckMate-743 (NCT02899299) byla randomizovaná studie s otevřeným označením u pacientů s neresekovatelným maligním pleurálním mezoteliomem. Studie zahrnovala pacienty s histologicky potvrzeným a dříve neošetřeným maligním pleurálním mezoteliomem bez paliativní radioterapie do 14 dnů od zahájení terapie. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním aktivní autoimunitní onemocnění Zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi nebo aktivní metastázy mozku byli ze studie vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni 1: 1, aby dostávali buď:

  • Opdivo 3 mg/kg over 30 minutes by intravenous infusion every 2 weeks and ipilimumab 1 mg/kg over 30 minutes by intravenous infusion every 6 weeks for up to 2 years or
  • Cisplatin 75 mg/m² a pemetrexed 500 mg/m² nebo karboplatin 5 AUC a pemetrexed 500 mg/m² podávané každé 3 týdny po dobu 6 cyklů.

Faktory stratifikace pro randomizaci byly histologie nádoru (epitelioid vs. sarkomatoidní nebo smíšená histologická podtypy) a pohlaví (muž vs. žena). Studijní léčba pokračovala až 2 roky nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteří ukončili kombinovanou terapii kvůli nežádoucí reakci připisované ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v OPDIVO jako jediné činidlo. Léčba by mohla pokračovat mimo progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a byl považován za klinický prospěch vyšetřovatelem. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů od první dávky studijní léčby během prvních 12 měsíců, pak každých 12 týdnů, dokud nebyla přerušena progrese onemocnění nebo studie. Primárním měřítkem výsledku účinnosti bylo OS. Mezi další měření výsledků účinnosti patřila PFS ORR a doba reakce, jak bylo hodnoceno pomocí BICR využívající modifikovaná kritéria RECIST.

Celkem 605 pacientů bylo randomizováno, aby obdržely buď Opdivo v kombinaci s ipilimumabem (n = 303) nebo chemoterapií (n = 302). Střední věk byl 69 let (rozmezí: 25 až 89) se 72% pacientů ≥ 65 let a 26% ≥ 75 let; 85% bylo bílých 11% bylo asijských a 77% mužů. Stav výkonu základního ECOG byl 0 (40%) nebo 1 (60%) 35% mělo fázi III a 51% mělo onemocnění fáze IV 75% mělo epitelioid a 25% mělo neepitelioidní histologii 75% mělo nádory s expresí PD-L1 ≥1% a 22% mělo nádory s PD-L1 expresí <1%.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných na OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s chemoterapií. Výsledky účinnosti z předdecifikované prozatímní analýzy jsou uvedeny v tabulce 66 a obrázku 14.

Tabulka 66: Výsledky účinnosti -CheckMate -743

Opdivo and Ipilimumab
(n = 303)
Chemoterapie
(n = 302)
Celkové přežitía
Události (%)200 (66)219 (73)
Medián (měsíce)b18.114.1
(95% tam)(12.5 16.2)
Poměr nebezpečí (95% CI)c
Stratifikovaná hodnota p-rank pd0.002
Přežití bez progrese
Události (%)218 (72)209 (69)
Poměr nebezpečí (95% CI)c1,0 (0,82 1,21)
Medián (měsíce)b6.87.2
(95% tam)(5.6 7.4)(6.9 8.1)
Celková míra odezvye40%43%
(95% tam)(34 45)
Trvání odezvy
Medián (měsíce)b11.06.7
(95% tam)(8.1 16.5)(5.3 7.1)
a V době dočasné analýzy došlo k prozatímní analýze (89% úmrtí potřebných pro konečnou analýzu).
b Odhad Kaplan-Meier.
c Stratifikovaný model proporcionálního rizika Cox.
d P-hodnota is compared with the allocated alpha of 0.0345 for this interim analysis.
e Na základě potvrzené odpovědi BICR.

Obrázek 14: Celkové přežití -Checkmate -743

V předem specifikované průzkumné analýze založené na histologii v podskupině pacientů s epitelioidní histologií Poměr rizika (HR) pro OS byl 0,85 (95% CI: 0,68 1,06) se středním OS 18,7 měsíce v rameni Opdivo a Ipilimumab a 16,2 měsíce v rameni chemoterapie. V podskupině pacientů s neepitelioidní histologií HR pro OS byl 0,46 (95% CI: 0,31 0,70) se středním OS 16,9 měsíce v rameni Opdivo a Ipilimumab a 8,8 měsíce v rameni chemoterapie.

Pokročilý karcinom ledvin

Karcinom renálních buněk první linie

CheckMate-214

CheckMate-214 (NCT02231749) was a randomized (1:1) open-label trial in patients with previously untreated advanced RCC. Patients were included regardless of their PD-L1 status. CheckMate-214 excluded patients with any history of or concurrent brain metastases active autoimmune disease or medical conditions requiring systemic immunosuppression. Patients were stratified by International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) prognostic score and region.

Účinnost byla hodnocena u pacientů s přechodným/špatným rizikem s nejméně 1 nebo více z 6 prognostických rizikových faktorů podle kritérií IMDC (méně než jeden rok od doby počáteční diagnostiky karcinomu renálních buněk na randofsky stav Karnofsky Performance Status <80% hemoglobin Méně než dolní hranice normálního korigovaného vápníku> 10 mg/dl počet destiček větší než horní hranice normálního a Absolutní počet neutrofilů větší než horní hranice normálu).

Pacienti byli randomizováni do Opdivo 3 mg/kg a ipilimumab 1 mg/kg intravenózně každé 3 týdny po 4 dávky následované Opdivo 3 mg/kg intravenózně každé dva týdny (n = 425) nebo sunitinib 50 mg orálně denně po dobu prvních 4 týdnů v 6 týdnu (n = 422). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Charakteristiky populace zkušební populace byly: Střední věk byl 61 let (rozmezí: 21 až 85) s 38% ≥ 65 let a 8% ≥ 75 let. Většina pacientů byla mužská (73%) a bílá (87%) a 26% a 74% pacientů měly základní KPS 70% až 80% a 90% až 100%.

Hlavními měřeními výsledků účinnosti byla OS PFS (Independent Radiografická revizní komise [IRRC]-hodnocena) a potvrzena ORR (IRRC-Assessessessessessessed) u pacientů s meziproduktem/špatným rizikem. V této populaci studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a ORR u pacientů randomizovaných na Opdivo a Ipilimumab ve srovnání se sunitinibem (tabulka 67 a obrázek 15). Přínos OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. Studie neprokázala statisticky významné zlepšení PFS. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 67 a obrázku 15.

Tabulka 67: Výsledky účinnosti -Checkmate -214

Střední/špatný riziko
Opdivo and Ipilimumab
(n = 425)
Sunitinib
(n = 422)
Celkové přežití
Úmrtí (%)140 (32,9)
Střední přežití (měsíce)Žádný.a25.9
Poměr rizika (99.8% CI)b
P-hodnotaCD<0.0001
Potvrzena celková míra odezvy (95% tam)26,5% (22,4 31,0)
P-hodnota-li<0.0001
Úplná odpověď (CR)5 (1.2)
Částečná reakce (PR)137 (32.2)107 (25,4)
Střední doba trvání odezvy (měsíce) (95% tam)Žádný.a (21.8 Nea)a)
Přežití bez progrese
Progrese nebo smrt onemocnění (%)228 (54,0)
Medián (měsíce)11.68.4
Poměr rizika (99.1% CI)a0,82 (0,64 1,05)
P-hodnotacNsg
a Nedosáhl.
b Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank.
d P-hodnota is compared to alpha 0.002 in order to achieve statistical significance.
e Na základě stratifikovaného testu Dersimonian-Laird.
f P-hodnota is compared to alpha 0.001 in order to achieve statistical significance.
g Není významný na alfa úrovni 0,009.

CheckMate-214 also randomized 249 favorable risk patients as per IMDC criteria to Opdivo and ipilimumab (n=125) or to sunitinib (n=124). These patients were not evaluated as part of the -lificacy analysis population. OS in favorable risk patients receiving Opdivo and ipilimumab compared to sunitinib has a hazard ratio of 1.45 (95% CI: 0.75 2.81). The -lificacy of Opdivo and ipilimumab in previously untreated renal cell carcinoma with favorable-risk disease has not been established.

CheckMate-9er

CheckMate-9er (NCT03141177) was a randomized open-label study of Opdivo combined with cabozantinib versus sunitinib in patients with previously untreated advanced RCC. CheckMate-9er excluded patients with autoimmune disease or other medical conditions requiring systemic immunosuppression. Patients were stratified by IMDC prognostic score (favorable vs. intermediate vs. poor) PD-L1 tumor expression (≥1% vs. <1% or indeterminate) and region (US/Canada/Western Europe/Northern Europe vs. Rest of World).

Pacienti byli randomizováni do Opdivo 240 mg intravenózně každé 2 týdny a cabozantinib 40 mg orálně denně (n = 323) nebo sunitinib 50 mg orálně denně po dobu prvních 4 týdnů 6týdenního cyklu (4 týdny při léčbě následované 2 týdny volna) (n = 328). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění na RECIST V1.1 nebo nepřijatelná toxicita. Léčba nad rámec progrese onemocnění definovaná RECIST byla povolena, pokud byl pacient klinicky stabilní a považoval se za odvozování klinického přínosu vyšetřovatelem. Tumor assessments were performed at baseline after randomization at Week 12 then every 6 weeks until Week 60 and then every 12 weeks thereafter.

Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk 61 let (rozmezí: 28 až 90) s 38% ≥ 65 let a 10% ≥ 75 let. Většina pacientů byla mužská (74%) a bílá (82%) a 23% a 77% pacientů měly základní KPS 70% až 80% a 90% až 100%. Distribuce pacientů podle kategorií rizik IMDC bylo 22% příznivých 58% středních a 20% chudých.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo PFS (hodnoceno BICR). Další měření výsledku účinnosti byla OS a ORR (hodnoceno BICR). Studie prokázala statisticky významné zlepšení v PFS OS a ORR u pacientů randomizovaných do Opdivo a Cabozantinibu ve srovnání se sunitinibem. Konzistentní výsledky pro PFS byly pozorovány napříč předem specifikovanými podskupinami kategorií rizik IMDC a stavu exprese nádoru PD-L1. Aktualizovaná analýza OS byla provedena, když bylo pozorováno 271 úmrtí na základě předem specifikovaného počtu úmrtí pro předem plánovanou konečnou analýzu OS. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 68 a na obrázcích 16 a 17.

Tabulka 68: Výsledky účinnosti -Checkmate -9er

Opdivo and Cabozantinib
(n = 323)
Sunitinib
(n = 328)
Přežití bez progrese
Progrese nebo smrt onemocnění (%)144 (45)
a (95% tam)8.3 (7.0 9.7)
Poměr nebezpečí (95% CI)b
P-hodnotaCD<0.0001
Celkové přežití
Úmrtí (%)99 (30)
Žádný.eŽádný. (22.6 Žádný.e)
Poměr rizika (98.89% CI)b0,60 (0,40 0,89)
P-hodnotaCDf0.0010
Úmrtí (%)
Střední OS (měsíce)a (95% tam)34.3 (29,0 ne)
Poměr nebezpečí (95% CI)b0,70 (0,55 0,90)
Potvrzená míra objektivní odezvy (95% CI)g 55,7% (50,1 61,2)
P-hodnotah<0.0001
Částečná reakce154 (48%)74 (23%)
Střední trvání odezvy v měsících (95% CI)a20.2 (17.3 nee)11.5 (8.3 18,4)
a Na základě odhadů Kaplan-Meiera.
b
c Na základě stratifikovaného testu log-rank.
d
e Nedosáhl.
f P-hodnota is compared with the allocated alpha of 0.0111 for this interim analysis.
g
h

Při průzkumné analýze prokázala aktualizovaná analýza OS u pacientů s IMDC příznivým přechodným/špatným a špatným rizikem HR (95% CI) 1,03 (0,55 1,92) 0,74 (0,54 1,01) 0,65 (0,50 0,85) a 0,49 (0,31 0,79).

Dříve ošetřený karcinom ledvin

CheckMate-025

CheckMate-025 (NCT01668784) was a randomized (1:1) open-label trial in patients with advanced RCC who had experienced disease progression during or zter one or two prior anti­angiogenic therapy regimens. Patients had to have a Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70% and patients were included regardless of their PD-L1 status. The trial excluded patients with any history of or concurrent brain metastases prior treatment with an mTOR inhibitor active autoimmune disease or medical conditions requiring systemic immunosuppression. Patients were stratified by region Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Risk Group and the number of prior anti-angiogenic therapies. Patients were randomized Opdivo 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks or everolimus 10 mg orally daily . The first tumor assessments were conducted 8 weeks zter randomization and continued every 8 weeks therezter for the first year and then every 12 weeks until progression or treatment discontinuation whichever occurred later. The major -lificacy outcome measure was overall survival (OS).

The trial population characteristics were: median age was 62 years (range: 18 to 88) with 40% ≥65 years of age and 9% ≥75 years of age. Většina pacientů byla mužská (75%) a bílá (88%) a 34% a 66% pacientů mělo základní KPS 70% až 80% a 90% až 100%. The majority of patients (77%) were treated with one prior anti-angiogenic therapy. Distribuce pacientů s rizikovými skupinami MSKCC byla 34% příznivých 47% středních a 19% chudých.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do OPDIVO ve srovnání s everolimem při předem specifikované prozatímní analýze, když bylo pozorováno 398 událostí (70% plánované počtu událostí pro konečnou analýzu). Přínos OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 69 a obrázku 18.

Opdivo
Everolimus
Celkové přežití
Úmrtí (%)215 (52)
Střední přežití (měsíce) (95% tam)a)
Poměr nebezpečí (95% CI)b0,73 (0,60 0,89)
P-hodnotaCD0.0018
Potvrzena celková míra odezvy (95% tam)21,5% (17,6 25,8)3,9% (2,2 6,2)
Střední doba trvání odezvy (měsíce) (95% tam)23.0 (12,0 nea)13.7 (8.3 21.9)
3.7 (1,5 11.2)
a Nedosáhl.
b Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank. d P-hodnota is compared with 0.0148 of the allocated alpha for this interim analysis.

Klasický Hodgkinův lymfom

CHECKMATE-205 (NCT02181738) was a single-arm open-label multicenter multicohort trial in cHL. CHECKMATE-039 (NCT01592370) was an open-label multicenter dose escalation trial that included cHL. Obě studie zahrnovaly pacienti bez ohledu na stav nádoru PD-L1 a vyloučili pacienty se stavem výkonnosti ECOG 2 nebo větší autoimunitní onemocnění Symptomatické intersticiální plicní onemocnění Jaterní transaminázy více než 3krát ul kreatinin clearance <40 mL/min prior allogeneic HSCT or chest irradiation within 24 weeks. In addition both studies required an adjusted diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO) of over 60% in patients with prior pulmonary toxicity.

Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí každé 2 týdny až do progrese onemocnění Maximální klinický přínos nebo nepřijatelná toxicita. A cycle consisted of one dose. Snížení dávky nebylo povoleno.

Účinnost byla hodnocena u 95 pacientů v CheckMate-205 a CheckMate-039 kombinoval, kdo měl selhání autologního HSCT a post-transplantaci Brentuximab Vedotin. Střední věk byl 37 let (rozmezí: 18 až 72). Většina z nich byla mužská (64%) a bílá (87%). Patients had received a median of 5 prior systemic regimens (range: 2 to 15). They received a median of 27 doses of OPDIVO (range: 3 to 48) with a median duration of therapy of 14 months (range: 1 to 23 months). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 70.


(n = 95)
Celková míra odezvy n (%)a
(95% tam)(56 76)
Úplná míra promise6 (6%)
(95% tam)(2 13)
Míra částečné remise57 (60%)
(95% tam)(49 70)
Trvání odezvy (months)
Mediánb13.1
(95% tam)(9,5 ned)
Rozsahc0 23.1
Čas na odpověď (měsíce)
Medián2.0
Rozsah0,7 11.1
a Na rok 2007 revidovaná kritéria mezinárodní pracovní skupiny.
b Odhad Kaplan-Meier. Among responders the median follow-up for DOR measured from the date of first response was 9.9 months.
c Značka označuje cenzurovanou hodnotu.
d Nedosáhl.

Účinnost byla také hodnocena u 258 pacientů v CheckMate-205 a CheckMate-039 kombinovala, kdo po autologním HSCT relaps nebo progresivní CHL. Analýza zahrnovala výše popsanou skupinu. Střední věk byl 34 let (rozmezí: 18 až 72). Většina z nich byla mužská (59%) a bílá (86%). Pacienti měli medián 4 předchozích systémových režimů (rozmezí: 2 až 15), přičemž 85% mělo 3 nebo více předchozích systémových režimů a 76% s předchozím Brentuximab Vedotinem. Z 195 pacientů s předchozím Brentuximabem Vedotinem 17% ji obdrželo pouze předtím, než jej autologní HSCT 78% obdrželo až poté, co HSCT a 5% obdrželo jak před i po HSCT. Pacienti dostávali medián 21 dávek Opdivo (rozmezí: 1 až 48) se střední dobou léčby 10 měsíců (rozmezí: 0 až 23 měsíců). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 71.

Tabulka 71: Účinnost v CHL po autologním HSCT


(n = 258)
Celková míra odezvy n (%) 179 (69%)
(95% tam)(63 75)
Úplná míra promise37 (14%)
(95% tam)(10 19)
Míra částečné remise142 (55%)
(95% tam)(49 61)
Trvání odezvy (months)
MediánbŽádný.c
(95% tam)(12.0 NRC)
Rozsah0 23.1
Čas na odpověď (měsíce)
Medián2.0
Rozsah0,7 11.1
a Odhad Kaplan-Meier. Among responders the median follow-up for DOR measured from the date of first response was 6.7 months.
b Odhadovaná střední doba trvání PR byla 13,1 měsíce (95% CI 9,5 NE). Střední doba trvání CR nebyla dosažena.
c Nedosáhl.

Opakující se nebo metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku

CheckMate-141 (NCT02105636) byl randomizovaný (2: 1) aktivní kontrolovaný studie s otevřenou značkou, která zapisuje pacienty s metastatickým nebo opakujícím se SCCHN, kteří zažili progresi onemocnění během nebo do 6 měsíců po přijetí platinové terapie podávané buď v adjuvantní neo-adjuvantní primárním (nesenkátním zástupci) nebo metalazatickém zařízení. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním zdravotní stavy vyžadující imunosupresivní opakující se nebo metastatický karcinom karcinomu nosofarynxu skálních buněk neznámé primární histologické slinné žlázy nebo ne-squamózní histologie (např. Slizní melanom). Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli způsobilí, pokud jsou neurologicky stabilní. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí každé 2 týdny nebo výběrem vyšetřovatele CETUXIMAB (400 mg/m² počáteční dávka intravenózně následovaná 250 mg/m² týdně) nebo methotrexátem (40 až 60 mg/m² intravenózně týdenní) nebo docetaxel) nebo docetaxel) nebo docetaxe) nebo docetaxe).

Randomizace byla stratifikována předchozí léčbou cetuximabem (ano/ne). První hodnocení nádoru byla provedena 9 týdnů po randomizaci a pokračovala každých 6 týdnů poté. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo OS. Dalšími měřeními výsledků účinnosti byla PFS a ORR.

Celkem 361 pacientů bylo randomizováno; 240 pacientů do ramene Opdivo a 121 pacientů na rameno vyšetřovatele (docetaxel: 45%; methotrexát: 43%; a cetuximab: 12%). Charakteristika zkušební populace byla: Střední věk byl 60 let (rozmezí: 28 až 83) s 31% ≥ 65 let věku 83% byly bílé 12% asijské a 4% byly černé a 83% mužů. Stav výkonu výchozího stavu ECOG byl 0 (20%) nebo 1 (78%) 76% byli bývalí/současní kuřáci 90% mělo onemocnění fáze IV 45% pacientů dostalo pouze jednu předchozí linii systémové terapie Zbývajících 55% obdrželo dva nebo více předchozích linií systémové terapie a 25% mělo HPV16-pozitivní nádory 24%. 24%.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných na OPDIVO ve srovnání s volbou vyšetřovatele při předem specifikované prozatímní analýze (78% plánované počtu událostí pro konečnou analýzu). Mezi oběma zbraněmi pro PFS (HR = 0,89; 95% CI: 0,70 1,13) nebo ORR (13,3% [95% CI: 9,3 18,3] vs. 5,8% [95% CI: 2,4 11,6] pro nivolumab a respektive výslechu) nebyly statisticky významné rozdíly). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 72 a obrázku 19.

Tabulka 72: Celkové přežití -Checkmate -141

Opdivo
(n = 240)
Cetuximab methotrexát nebo docetaxel
(n = 121)
Celkové přežití
Úmrtí (%)133 (55%)85 (70%)
Medián (měsíce)7.55.1
(95% tam)(5,5 9.1)(4.0 6.0)
Poměr nebezpečí (95% CI)a0,70 (0,53 0,92)
P-hodnotaBC0.0101
a Na základě modelu stratifikovaného proporcionálního rizika.
b Na základě stratifikovaného testu log-rank.
c P-hodnota is compared with 0.0227 of the allocated alpha for this interim analysis.

Obrázek 19: Celkové přežití -Checkmate -141

Vzorky archivního nádoru byly retrospektivně hodnoceny na expresi PD-L1 pomocí testu PD-L1 IHC 28-8 PharmDX. V celé zkušební populaci mělo 28% (101/361) pacientů nekvantifikovatelné výsledky. Mezi 260 pacienty s kvantifikovatelnými výsledky 43% (111/260) mělo PD-L1 negativní SCCHN jako jako <1% of tumor cells expressing PD-L1 and 57% (149/260) had PD­L1 positive SCCHN d-liined as ≥1% of tumor cells expressing PD-L1. In pre-specified exploratory subgroup analyses the hazard ratio for survival was 0.89 (95% CI: 0.54 1.45) with median survivals of 5.7 and 5.8 months for the Nivolumab and chemoterapie arms respectively in the PD-L1 negative subgroup. The HR for survival was 0.55 (95% CI: 0.36 0.83) with median survivals of 8.7 and 4.6 months for the Nivolumab and chemoterapie arms respectively in the PD-L1 positive SCCHN subgroup.

Urotheliální karcinom

Adjuvantní léčba UC s vysokým rizikem recidivy

CheckMate-274 (NCT02632409) byla randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie adjuvantní Opdivo u pacientů, kteří byli do 120 dnů od radikální resekce (R0) UC močového měchýře nebo horní močové trakt (renální pánev nebo ureter) ve vysokém riziku recidivy. Vysoké riziko recidivy bylo definováno jako 1) YPT2-YPT4A nebo YPN u pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní cisplatinu nebo 2) PT3-PT4A nebo PN pro pacienty, kteří nedostali neoadjuvantní cisplatina a také byli nezpůsobilí pro adjuvantní cisplatin. Pacienti byli randomizováni 1: 1, aby dostávali Opdivo 240 mg nebo placebo intravenózní infuzí každé 2 týdny až do opakování nebo do nepřijatelné toxicity po maximální dobu léčby 1 rok. Pacienti byli stratifikováni patologickým uzlem (n vs. n0/x s <10 nodes removed vs. N0 with ≥10 nodes removed) tumor cells expressing PD-L1 (≥1% vs. <1%/indeterminate as determined by the central lab using the PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay) and use of neoadjuvant cisplatin (yes vs. no).

Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk 67 let (rozmezí: 30 až 92); 76% muž; 76% bílá 22% asijské 0,7% černé a 0,1% amerického indiána nebo rodáka na Aljašce. Z 335 (47%) pacientů s UC 44 (6%) mělo invazivní (

Hlavními měřeními výsledku účinnosti byla DFS uložená vyšetřovateli u všech randomizovaných pacientů a u pacientů s nádory exprimujícími PD-L1 ≥1%. DFS byl definován jako čas do první recidivy (lokální urotheliální trakt lokální neuroteliální trakt nebo vzdálená metastáza) nebo smrt. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila OS.

Na předem specifikované prozatímní analýze CheckMate-274 prokázala statisticky významné zlepšení DFS u pacientů randomizovaných na Opdivo vs. placebo v celé randomizované populaci pacientů a také v subpopulaci pacientů s PD-L1 ≥1%, jak je uvedeno v tabulce 73 a na obrázku 20.

U průzkumných analýz podskupin u pacientů s UC horního traktu (n = 149) nebylo pozorováno žádné zlepšení DFS v nivolumabu ve srovnání s ramenem placeba. Odhad poměru nebezpečí DFS byl 1,15 (95% CI: 0,74 1,80).

V průzkumné analýze podskupiny u pacientů s expresí PD-L1 <1% (n=414) the unstratified DFS hazard ratio estimate was 0.83 (95% CI: 0.64 1.08). OS data is immature with 33% of deaths in the overall randomized population. In the UTUC subpopulation 37 deaths occurred (20 in the Nivolumab arm 17 in the placebo arm).

Tabulka 73: Výsledky účinnosti -Checkmate -274

Všechny randomizovanéPD-L1 ≥1%
Opdivo
(n = 353)
Placebo
(n = 356)
Opdivo
(n = 140)
Placebo
(n = 142)
Přežití bez onemocnění
Událostia n (%)170 (48)204 (57)55 (39)81 (57)
Místní recidiva47 (13)64 (18)10 (7)24 (17)
Vzdálené opakování108 (31)127 (36)40 (29)52 (37)
Smrt14 (4)10 (3)5 (4)5 (4)
Medián DFS (months)b20.810.8N.R.8.4
(95% tam)(16.5 27.6)(8.3 13.9)(21.2 N.E.)(5,6 21.2)
Poměr rizikac0.700.55
(95% tam)(0,57 0,86)(0,39 0,77)
Přežití bez onemocnění
P-hodnota0.0008d0.0005e
N.R. Not Reached N.E. Not Estimable
a Zahrnuje onemocnění na základních událostech (odchylky protokolu): n = 1 v rameni Opdivo a n = 3 v placebovém rameni.
b Na základě odhadů Kaplan-Meiera.
c Stratifikovaný model proporcionálního rizika Cox. Poměr rizika is Opdivo over placebo.
d Zkouška log-rank stratifikovaná předchozí neoadjuvantní cisplatinový patologický uzlový stav PD-L1 (≥1% vs <1%/indeterminate). Boundary for statistical significance in all randomized patients: P-hodnota <0.01784.
e Zkouška log-rank stratifikovaná předchozím neoadjuvantním cisplatinovým patologickým uzlovým stavem. Hranice pro statistickou významnost u všech randomizovaných pacientů s PD-L1 ≥1%: p-hodnota <0.01282.

Obrázek 20: Přežití bez onemocnění u všech randomizovaných pacientů kontrolních-274

První linie léčby neresekovatelných nebo metastatických UC

CheckMate-901 (NCT 03036098) byla randomizovaná studie s otevřeným označením u pacientů s dříve neléčeným neresekovatelným nebo metastatickým UC. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie byla povolena, pokud došlo k recidivě nemoci ≥ 12 měsíců od dokončení terapie. Pacienti, kteří nebyli způsobilí pro cisplatina a pacienty s aktivními metastázami CNS, byli vyloučeni. Faktory stratifikace pro randomizaci byly stav PD-L1 (≥1% Vs. <1% or indeterminate) and liver metastáza. Pacienti byli randomizováni 1: 1, aby dostávali buď:

  • Opdivo 360 mg and cisplatin 70 mg/m² on Day 1 and gemcitabine 1000 mg/m² on Days 1 and 8 of a 21-day cycle of a 21-day cycle for up to 6 cycles followed by single-agent Opdivo 480 mg every 4 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. In the absence of disease progression or unacceptable toxicity Opdivo was continued for up to 2 years from first dose.
  • Cisplatina 70 mg/m² v den 1 a gemcitabin 1000 mg/m² ve ​​dnech 1 a 8 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Hlavními měřeními výsledku účinnosti byla OS a PFS, jak bylo hodnoceno BICR pomocí RECIST V1.1. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila ORR, jak bylo hodnoceno BICR.

Střední věk byl 65 let (rozmezí: 32 až 86) s 51% pacientů ve věku ≥ 65 let a 12% pacientů ≥ 75 let ve věku 23% bylo asijské 72% bylo bílé 0,3% bylo 0,3% bylo americké indické nebo Aljašské rodák 4,9%, které byly další 12% a latino a 77% mužů. Stav výkonu základního ECOG byl 0 (53%) nebo 1 (46%). Na začátku mělo 87% pacientů metastatický UC, včetně 20% u jater metastáz 11% mělo lokálně pokročilé UC a 51% mělo UC histologické varianty. Čtyřicet devět (16%) v OPDIVO v kombinaci s chemoterapií na bázi cisplatiny a 43 (14%) v chemoterapii na bázi cisplatiny přepnulo z cisplatiny na karboplatina po alespoň jednom cyklu cisplatiny.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 74 a na obrázcích 21 a 22.

Tabulka 74: Výsledky účinnosti - Sheckmate 901

Opdivo and Cisplatina a gemcitabin
(n = 304)
Cisplatina a gemcitabin
(n = 304)
Celkové přežití (OS)
Události n (%)172 (56,6)193 (63,5)
Medián (měsíce)21.718.9
(95% tam)a(18.6 26.4)(14.7 22.4)
Poměr rizika0.78
(95% tam)b(0,63 0,96)
P-hodnotac0.0171
Přežití bez progrese (PFS)d
Události n (%)211 (69,4)191 (62,8)
Medián (měsíce)7.97.6
(95% tam)a(7,6 9,5)(6,0 7.8)
Poměr rizika0.72
(95% tam)b(0,59 0,88)
P-hodnotac0.0012
Míra objektivní odezvy (ORR)d
Míra odezvy n (%)175 (57,6%)131 (43,1%)
(95% tam)(51,8 63.2)(37,5 48,9)
Úplná míra odezvy n (%)66 (22%)
Míra částečné odezvy n (%)109 (36%)95 (31%)
Trvání odezvy (DoR)
Medián (měsíce)9.57.3
(95% tam)a(7.6 15.1)(5,7 8.9)
a Na základě odhadů Kaplan-Meiera.
b Stratifikovaný model proporcionálního rizika Cox.
c 2 složené hodnoty P z testu stratifikovaného log-rank.
d Hodnoceno BICR.

Obrázek 21: Celkové přežití -Checkmate -901

Obrázek 22: Přežití bez progrese-Checkmate-901

Dříve ošetřené pokročilé nebo metastatické UC

CheckMate-275 (NCT02387996) byla studie s jedním ramenem u 270 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým UC, kteří měli progresi onemocnění během nebo následující chemoterapie obsahující platinu nebo kteří měli progresi onemocnění do 12 měsíců po léčbě s neaoadjuvantem obsahujícím platinu nebo adjuvantním režimem chemoterapie. Pacienti byli vyloučeni pro aktivní mozkové nebo leptomeningální metastázy aktivní autoimunitní onemocnění Zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi a stav výkonnosti ECOG> 1. Pacienti dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí každé 2 týdny až do nepřijatelné toxicity nebo radiografické nebo klinické progrese. Posouzení nádorové odezvy byla prováděna každých 8 týdnů po dobu prvních 48 týdnů a každých 12 týdnů poté. Mezi hlavní měření výsledku účinnosti patřila potvrzená ORR, jak bylo hodnoceno pomocí IRRC pomocí RECIST V1.1 a DOR.

Střední věk byl 66 let (rozmezí: 38 až 90) 78% bylo mužů 86% bílých. Dvacet sedm procent mělo urotheliální karcinom uroteliálního karcinomu neblada a 84% mělo viscerální metastázy. Třicet čtyři procent pacientů mělo progresi onemocnění po předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii obsahující platinu. Dvacet devět procent pacientů obdrželo ≥2 předchozích systémových režimů v metastatickém prostředí. Třicet šest procent pacientů obdrželo předchozí cisplatina pouze 23% obdrželo pouze předchozí karboplatina a 7% bylo léčeno cisplatinou i karboplatinou v metastatickém prostředí. Čtyřicet šest procent pacientů mělo status výkonnosti ECOG 1. Osmnáct procent pacientů mělo hemoglobin <10 g/dL and twenty-eight percent of patients had liver metastases at baseline. Patients were included regardless of their PD-L1 status.

Vzorky nádoru byly prospektivně hodnoceny pomocí testu PD-L1 IHC 28-8 PHARMDX v centrální laboratoři a výsledky byly použity k definování podskupin pro předem specifikované analýzy. Z 270 pacientů 46% bylo definováno jako expresi PD-L1 ≥1% (definované jako ≥1% nádorových buněk exprimujících PD-L1). Zbývajících 54% pacientů bylo klasifikováno jako expresi PD-L1 <1% (d-liined as <1% of tumor cells expressing PD-L1). Confirmed ORR in all patients and the two PD-L1 subgroups are shown in Table 75. Medián time to response was 1.9 months (range: 1.6-7.2). In 77 patients who received prior systemic therapy only in the neoadjuvant or adjuvant setting the ORR was 23.4% (95% CI: 14.5% 34.4%).

Tabulka 75: Výsledky účinnosti -Checkmate -275

Všichni pacienti
N = 270
PD-L1 <1%
N = 146
PD-L1 ≥1%
N = 124
Potvrzena celková míra odezvy n (%) (95% tam)53 (19,6%) (15,1 24,9)22 (15,1%) (9,7 21,9)31 (25,0%) (17,7 33,6)
Úplná míra odezvy7 (2,6%)1 (0,7%)6 (4,8%)
Míra částečné odezvy46 (17,0%)21 (14,4%)25 (20,2%)
Medián Trvání odezvya (měsíce) (rozsah) 10.3 (1.9 12.0)7.6 (3.7 12.0)Žádný.b (1,9 12.0)
a Odhadováno z Kaplan-Meierovy křivky.
b Nedosáhl.

Mikrosatelitní nestabilita vysoká nebo nesoulad oprava nedostatek metastatického kolorektálního karcinomu kolorektálního karcinomu

Zacházení Of MSI-H Or dMMR mCRC In Combination With Ipilimumab

CheckMate-8HW (NCT03143153) byla randomizovaná studie s otevřeným znakem 3-ramene u imunoterapie-naivních pacientů ve všech liniích terapie s neresekovatelným nebo metastatickým CRC se známým nádorovým MSI-H nebo DMMR (MSI-H/DMMR), jak bylo stanoveno v souladu s místním standardem praxe pomocí PCR NGS nebo IHC. Centrální posouzení stavu MSI-H pomocí testu PCR (Idylla MSI) a stavu DMMR pomocí testu IHC (OMNIS MMR) bylo provedeno retrospektivně u vzorků nádoru pacientů používaných pro lokální stanovení stavu MSI-H/DMMR. Pacienti s potvrzeným stavem MSI-H/DMMR buď centrálním testem zahrnovali populaci primární studie.

Studie vyloučila pacienty s mozkovými metastázami, které byly symptomatické, mělo aktivní autoimunitní onemocnění používané systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivy nebo byly léčeny inhibitory kontrolního bodu.

Pacienti byli randomizováni, aby dostali jednu z následujících ošetření:

  • Opdivo 240 mg every 3 weeks and ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for a maximum of 4 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Opdivo 240 mg every 2 weeks for 6 doses then Opdivo 480 mg every 4 weeks.
  • Chemoterapie vyšetřovatele
    • Mfolfox6 (oxaliplatin leukovorin a Fu) s nebo bez bevacizumabu nebo cetuximabu: oxaliplatin 85 mg/m² leukovorin 400 mg/m² a FU 400 mg/m² bolus následovaný FU 2400 mg/m² po 46 hodinách každých 2 týdny. Bevacizumab 5 mg/kg nebo cetuximab 500 mg/m² podávaný před mfolfox6 každé 2 týdny.
    • FOLFIRI (Irinotecan Leucovorin a Fu) s nebo bez bevacizumabu nebo cetuximabu: irinotecan 180 mg/m² leukovorin 400 mg/m² a Fu 400 mg/m² bolus a FU 2400 mg/m² každých 2 týdny. Bevacizumab 5 mg/kg on nebo cetuximab 500 mg/m² podávaný před Felfiri každé 2 týdny.

Randomizace byla stratifikována umístěním nádoru (vpravo vs. vlevo) a předchozími liniemi terapie (0 1 2L). Pacienti randomizovaní do ramene chemoterapie by mohli obdržet Opdivo v kombinaci s ipilimumabem po progresi hodnocené BICR.

Studijní léčba byla podávána až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo po dobu až 2 let u pacientů, kteří dostávali OPDIVO plus ipilimumab nebo monoterapii nivolumab. Pacienti, kteří ukončili kombinovanou terapii kvůli nežádoucí reakci připisované ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v OPDIVO jako jediné činidlo. Opdivo s nebo bez ipilimumabu by mohlo být podáno mimo progresivní onemocnění hodnocené RECIST 1.1, pokud by existoval klinický prospěch, jak bylo stanoveno vyšetřovatelem a terapie byla tolerována. Hodnocení nádoru na RECIST V1.1 byla prováděna každých 6 týdnů po dobu prvních 24 týdnů, pak každých 8 týdnů až do 96 týdnů, poté každých 16 týdnů až do týdne 144 a poté každých 24 týdnů.

Hodnocení účinnosti se spoléhalo na srovnání pacientů s centrálně potvrzeným MSI-H/DMMR MCRC randomizovaným na Opdivo v kombinaci s ipilimumab versus chemoterapií v první linii (1L) nastavení v první linii vs a všech linách.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo PFS posouzené BICR na RECIST 1.1. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila ORR a trvání odezvy hodnocené BICR a OS.

Základní charakteristiky celkem 839 randomizovaných pacientů byly: Střední věk byl 63 let (rozmezí: 20 až 87) s 46% ≥ 65 let a 14% ≥ 75 let ve věku; 50% bylo mužů a 87% bylo bílé 9,3% bylo asijských 1,5% černých nebo afrických Američanů a 2,3% jiných ras; 9,2% bylo hispánských nebo latino 50% ne hispánských nebo latino 41% etnicitu neznámé. Stav výkonu základního výkonu byl 0 (52%) a 1 (48%); Počet předchozích linií terapie byl 0 (56%) 1 (24%) a ≥2 (19%); a umístění nádoru bylo pravé nebo vlevo pro 69% a 31% pacientů. Základní charakteristiky u pacientů s centrálně potvrzeným MSI-H/DMMR jsou konzistentní s charakteristikou všech randomizovaných pacientů.

První řádek Opdivo v kombinaci s ipilimumab

Mezi 303 pacienty v nastavení první linie, kteří byli náhodně přiřazeni k Opdivo v kombinaci s ipilimumabem (202) a chemoterapií (101) 171 a 84 pacientů, měli centrálně potvrzený stav MSI-H/DMMR v OPDIVO v kombinaci s ipilimumab ramenem a chemoterapeutickým ramenem.

V 1L nastavení 200 ze 202 pacientů přidělených k přijetí Opdivo v kombinaci s ipilimumabem a 88 z 101 pacientů přidělených k přijímání chemoterapie dostalo alespoň 1 dávku studijní léčby. Z 88 pacientů, kteří dostávali chemoterapii 58%a 42%pacientů, dostávali režimy oxaliplatinconding a režimy obsahující irinotekany a 66 (75%) pacientů dostalo cílené činidlo buď bevacizumabu (64%) nebo cetuximab (11%).

Výsledky účinnosti PFS hodnocených BICR u pacientů s centrálně potvrzenou MSI-H/DMMR randomizovanou do Opdivo a Ipilimumab ARM ve srovnání s chemoterapií v nastavení 1L jsou uvedeny v tabulce 76 a 23. Obrázek 23. Srovnávací výsledky ORR a OS nebyly k dispozici v době analýzy PFS v důsledku statistického testovacího strategie.

Tabulka 76: Výsledky účinnosti první řádek -Checkmate -8HW

Opdivo and Ipilimumab
(n = 171)
Chemoterapie
(n = 84)
Přežití bez progrese
Progrese nebo smrt onemocnění (%)48 (28)52 (62)
Medián in monthsb (95% tam)Žádný.5.8
(38.4 NE)(4.4 7.8)
Poměr rizikac (95% tam)0,21 (0,14 0,32)
P-hodnotaa<0.0001
Žádný.: Not Reached; NE: Not Estimable. Minimum follow-up was 6.1 months at data cutoff date 12Oct2023.
a Na základě testu log-rank stratifikované stejnými faktory, jaké byly použity v modelu COX proporcionálních rizik. Prahová hodnota p-hodnoty pro statistickou významnost byl 0,0209.
b Na základě odhadů Kaplan-Meiera.
c HR z modelu COX proporcionálních rizik stratifikovaných nádorovou stranou (vlevo vs. vpravo) na IRT.

Obrázek 23: Přežití bez progrese (první linie Opdivo ipilimumab vs chemoterapie) -CheckMate-8HW

Všechny řádky Opdivo v kombinaci s ipilimumab

Mezi 707 pacienty na všech liniích léčby, kteří byli náhodně přiřazeni k Opdivo v kombinaci s ipilimumabem (354) a Opdivo (353) jediným činidlem 296 a 286 pacientů, měli centrálně potvrzený stav MSI-H/DMMR v OPDIVO v rámci ramene Opdivo. Pacienti, kteří dostávali alespoň 1 dávku studijní léčby, zahrnovali 352 z 354 pacientů randomizovaných do Opdivo v kombinaci s ipilimumabem a 351 z 353 pacientů randomizovaných na Opdivo s jedním činidlem.

Výsledky účinnosti PFS a ORR hodnocené BICR u pacientů s centrálně potvrzenou MSIH/DMMR randomizovanou do OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s nivolumabským činidlem napříč všemi léčebnými liniemi jsou uvedeny v tabulce 77 a obrázek 24. Obrázek 24.

Tabulka 77: Výsledky účinnosti Všechny řádky -Checkmate -8HW

Opdivo and Ipilimumab
(n = 296)
Opdivo
(n = 286)
Přežití bez progrese
Progrese nebo smrt onemocnění n (%)101 (34)136 (48)
Medián (měsíce)bŽádný.39.3
(95% tam)(53,8 NE)(22.1 NE)
Poměr rizikac (95% tam)0,62 (0,48 0,81)
P-hodnotaa0.0003
Míra objektivní odezvy (ORR)
Míra odezvy n (%)209 (71%)165 (58%)
(95% tam)(65 76)(52 63)
Rate n (%)90 (30%)80 (28%)
Částečná reakce Rate n (%)119 (40%)85 (30%)
P-hodnotad0.0011
Žádný.: Not Reached; NE: Not Estimable.
Minimální sledování bylo 16,7 měsíců v datu dat 28AUG2024.
a Na základě testu log-rank stratifikované stejnými faktory, jaké byly použity v modelu COX proporcionálních rizik. Prahová hodnota p-hodnoty pro statistickou významnost byl 0,0095.
b Na základě odhadů Kaplan-Meiera.
c HR z modelu COX proporcionálních rizik stratifikovaných nádorovou stranou (vlevo vs. vpravo) a předchozí linie terapie (0 1 ≥2) na IRT.
d Na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikované stejnými faktory, jaké byly použity v modelu COX proporcionální nebezpečí. Prahová hodnota p-hodnoty pro statistickou významnost byl 0,006.

Obrázek 24: Přežití bez progrese (všechny řádky Opdivo Ipilimumab vs Opdivo) -CheckMate-8HW

Zacházení Of MSI-H nebo DMMR MCRC po progresi po léčbě fluoropyrimidinem oxaliplatinem a irinotekanem

CheckMate-142 (NCT02060188) byla multicentrická nerandomizovaná vícenásobná paralelní korohortová otevřená studie prováděná u pacientů s lokálně stanovenou chemoterapií DMMR nebo MSI-H metastatickou chemoterapii (MCRC). Klíčová kritéria způsobilosti byla nejméně jedna předchozí linie léčby metastatického onemocnění ECOG Performance Status 0 nebo 1 a absence následujícího: aktivní mozkové metastázy aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi.

Pacienti zapsaní do jednorázové Opdivo MSI-H MCRC Cohort dostávali Opdivo 3 mg/kg intravenózní infuzí (IV) každé 2 týdny. Pacienti zapsaní do Opdivo a Ipilimumab MSI-H MCRC kohorty dostali Opdivo 3 mg/kg a ipilimumab 1 mg/kg intravenózně každé 3 týdny pro 4 dávky následované Opdivo jako jediný činidlo v dávce 3 mg/kg jako intravenózní infuzi každé 2 týdny. Léčba v obou kohortách pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo radiografické progrese.

Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu prvních 24 týdnů a každých 12 týdnů poté. Mezi měření výsledků účinnosti patřila ORR a DOR, jak bylo hodnoceno BICR pomocí RECIST V1.1.

Do kohorty MSI-H MCRC Opdivo bylo zařazeno celkem 74 pacientů. Střední věk byl 53 let (rozmezí: 26 až 79) s 23% ≥ 65 let a 5% ≥ 75 let věku 59% bylo mužů a 88% bílých. Stav výkonu základního ECOG byl 0 (43%) 1 (55%) nebo 3 (1,4%) a 36%bylo hlášeno, že Lynchův syndrom. U 74 pacientů 72% dostávalo předchozí léčbu fluoropyrimidinem oxaliplatinem a irinotekanem; 7% 30% 28% 19% a 16% obdrželo 0 1 2 3 nebo ≥ 4 předchozí linie terapie u metastatického onemocnění a 42% pacientů dostalo protilátku proti EGFR.

Do kohorty Opdivo a Ipilimumab MSI-H MCRC bylo zapsáno celkem 119 pacientů. Střední věk byl 58 let (rozmezí: 21 až 88) s 32% ≥ 65 let a 9% ≥ 75 let; 59% bylo mužů a 92% bílých. Stav výkonu ECOG ECOG byl 0 (45%) a 1 (55%) a 29%bylo hlášeno, že má Lynchův syndrom. Uprostřed 119 pacientů bylo 69% předchozí léčby fluoropyrimidinem oxaliplatinem a irinotekanem; 10% 40% 24% a 15% obdrželo 1 2 3 nebo ≥4 předchozí linie terapie pro metastatické onemocnění a 29% obdrželo anti-EGFR protilátku.

Výsledky účinnosti pro každou z těchto skupin s jedním ramenem jsou uvedeny v tabulce 78.

Tabulka 78: Výsledky účinnosti -Checkmate -142

Opdivoa Kohorta MSI-H/DMMROpdivo and Ipilimumabb Kohorta MSI-H/DMMR
Všichni pacienti
(n = 74)
Předchozí léčba (fluoropyrimidin oxaliplatin a irinotekan)
(n = 53)
Všichni pacienti
(n = 119)
Předchozí léčba (fluoropyrimidin oxaliplatin a irinotekan)
(n = 82)
Celková míra odezvy per BICR; n (%)28 (38%)17 (32%)71 (60%)46 (56%)
(95% tam)c(27 50)(20 46)(50 69)(45 67)
(%)8 (11%)5 (9%)17 (14%)11 (13%)
Částečná reakce (%)20 (27%)12 (23%)54 (45%)35 (43%)
Trvání odezvy
Podíl respondentů s ≥ 6 měsíců doba odezvy86%94%89%87%
Podíl respondentů s ≥ 12měsíční dobou odezvy82%88%77%74%
a Minimální sledování 33,7 měsíců u všech pacientů léčených Opdivo (n = 74).
b Minimální sledování 27,5 měsíců u všech pacientů léčených Opdivo a Ipilimumabem (n = 119).
c Odhaduje se pomocí metody clopper-pearson.

Hepatocelulární karcinom

Zacházení Of Neresekovatelný nebo metastatický hepatocelulární karcinom (HCC)

CheckMate-9DW (NCT04039607) byla randomizovaná (1: 1) studie s otevřenou značkou u dospělých (18 let nebo starší) s neresekovatelným nebo metastatickým HCC. Pacienti měli histologicky potvrzený stav HCC PUGH třídy A ECOG výkon 0 nebo 1 a žádnou předchozí systémovou terapii pro pokročilé onemocnění. Ezofagogastroduodenoskopie nebyla před zápisem nařízena. Studie vyloučila pacienty s aktivním mozkem autoimunitního onemocnění nebo leptomeningeal metastáz a historií jaterní encefalopatie (do 12 měsíců od randomizace) počet destiček. <60000 clinically significant ascites medical conditions requiring systemic immunosuppression infection with HIV or active co-infection with hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) or HBV and hepatitis D virus (HDV).

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali buď:

  • Opdivo 1 mg/kg administered intravenously over 30 minutes in combination with ipilimumab 3 mg/kg administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks for a maximum of 4 doses followed by single agent Opdivo at 480 mg administered intravenously over 30 minutes every 4 weeks or
  • Volba vyšetřovatele:
    • Lenvatinib 8 mg orálně denně (pokud tělesná hmotnost <60 kg) or 12 mg orally daily (if body weight ≥60 kg) or
    • Sorafenib 400 mg orálně dvakrát denně

Randomizace byla stratifikována etiologií (HBV vs. HCV vs. nevirový) makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatická šíření (přítomná nebo nepřítomná) a hladiny alfa-fetoproteinu (≥ 400 nebo <400 ng/mL). Study treatment for Opdivo v kombinaci s ipilimumab continued until disease progression unacceptable toxicity or up to 2 years. Patients who discontinued combination therapy because of an adverse reaction attributed to ipilimumab were permitted to continue Opdivo as a single agent. Zacházení beyond RECIST 1.1 d-liined disease progression was permitted if the patient was clinically stable and considered to be deriving clinical ben-liit by the investigator. Tumor assessments were performed at baseline zter randomization at week 9 and week 16 then every 8 weeks up to 48 weeks and then every 12 weeks therezter until disease progression treatment discontinuation or initiation of subsequent therapy. The primary -lificacy outcome measure was OS in all randomized patients. Additional -lificacy measures included BICR-assessed ORR and DOR based on RECIST 1.1 criteria.

Celkem 668 pacientů bylo randomizováno, aby přijaly Opdivo v kombinaci s ipilimumabem (n = 335) nebo výběrem vyšetřovatele (n = 333) lenvatinibu nebo sorafenibu. U ramene vyšetřovatele 85% a 15% léčených pacientů dostávalo lenvatinib nebo sorafenib. Charakteristiky populace zkušební populace byly střední věk 66 let (rozmezí: 20 až 89) s 53%≥ 65 let; 82% muž; 53% bílá 44% asijských 2,2% černá; 12% hispánský nebo latino 48% není hispánský nebo latino 40%, které nebylo hlášeno. Stav výkonu základního ECOG byl 0 (71%) nebo 1 (29%). Třicet čtyři procent (34%) pacientů mělo infekci HCV infekci HBV a 36% nemělo žádný důkaz infekce HBV nebo HCV.

Devatenáct procent (19%) pacientů mělo alkoholické onemocnění jater a 11% mělo nealkoholické mastné onemocnění jater. Většina pacientů měla onemocnění BCLC Stage C (73%) na začátku 19% mělo fázi B a 6% mělo fázi A. Pacienti se skóre dětského pughu 5 6 a 7 byli 77% 20%, respektive 3%; 1 pacient s dětským pugh 8 byl zapsán. Celkem 54% pacientů mělo extrahepatické šíření; 25% mělo makrovaskulární invazi; a 33% mělo hladiny AFP ≥ 400 μg/l.

CheckMate-9DW prokázal statisticky významné zlepšení OS a ORR. Minimální sledování bylo 26,8 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 79 a obrázku 25.

Tabulka 79: Výsledky účinnosti -Checkmate -9DW

Opdivo and Ipilimumab
(n = 335)
Lenvatinib nebo sorafenib
(n = 333)
Celkové přežití
Úmrtí (%)194 (58%)228 (68%)
Medián (měsíce)23.720.6
(95% tam)(18,8 29,4)(17,5 22.5)
Poměr rizika0.79
(95% tam)a(0,65 0,96)
P-hodnotab0.0180
Celková míra odezvy n (%)c121 (36.1)44 (13.2)
(95% tam)(31,0 41.5)(9,8 17.3)
P-hodnotad<0.0001
Úplná odpověď (%)23 (6.9)6 (1.8)
Částečná reakce (%)98 (29,3)38 (11.4)
Trvání odezvy (months)c
Medián30.412.9
(95% tam)(21.2 Nee)(10.2 31.2)
Rozsah1,5 36,92.1 32.5
a Na základě modelu stratifikovaného Coxova proporcionálního rizika.
b Na základě oboustranného stratifikovaného testu log-rank. Hranice pro statistickou významnost: P-hodnota ≤0,0257.
c Posouzeno pomocí BICR pomocí RECIST 1.1.
d Na základě oboustranného stratifikovaného testu Cochran-Mantel-Haenszel. Hranice pro statistickou významnost: P-hodnota ≤0,025.
e Žádný.: Nedosáhl.
Cenzurované pozorování.

Obrázek 25: Celkové přežití -Checkmate -9DW

Dříve ošetřený hepatocelulární karcinom

CheckMate-040 (NCT01658878) byla multicentrická vícenásobná kohortová otevřená studie, která vyhodnotila účinnost Opdivo jako jediného činidla a v kombinaci s ipilimumabem u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC), která postupovala nebo byla intolerantní vůči sorafenibu. Mezi další kritéria způsobilosti patřila histologické potvrzení cirhózy HCC a Child-Pugh třídy A. Studie vyloučila pacienty s aktivním mozkem autoimunitního onemocnění metastázy mozku a anamnéza jaterní encefalopatie klinicky významná ascites infekce HIV nebo aktivní koinfekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV) nebo viru hepatitidy (HDV); Pacienti s pouze aktivním HBV nebo HCV však byli způsobilí.

Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu 48 týdnů a poté každých 12 týdnů. Hlavní míra výsledku účinnosti byla potvrzena celková míra odezvy, jak bylo hodnoceno pomocí BICR pomocí RECIST V1.1 a modifikovaného RECIST (MRECIST) pro HCC. Byla také hodnocena doba reakce.

The efficacy of OPDIVO in combination with ipilimumab was evaluated in 49 patients (Cohort 4) who received OPDIVO 1 mg/kg and ipilimumab 3 mg/kg administered every 3 weeks for 4 doses followed by single-agent OPDIVO at 240 mg every 2 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. The median age was 60 years (range: 18 to 80) 88% were male 74% were Asian and 25% were White. Baseline ECOG performance status was 0 (61%) or 1 (39%). Fifty-seven (57%) percent of patients had active HBV infection 8% had active HCV infection and 35% had no evidence of active HBV or HCV. The etiology for HCC was alcoholic liver disease in 16% and non-alcoholic fatty liver disease in 6% of patients. Child-Pugh class and score was A5 for 82% and A6 for 18%; 80% of patients had extrahepatic spread; 35% had vascular invasion; and 51% had AFP levels ≥400 μg/L. Prior cancer treatment history included surgery (74%) radiotherapy (29%) or local treatment (59%). All patients had received prior sorafenib of whom 10% were unable to tolerate sorafenib; 29% of patients had received 2 or more prior systemic therapies.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 80. Výsledky Opdivo v kombinaci s ipilimumabem v kohortě 4 jsou založeny na minimálním sledování 28 měsíců.

Tabulka 80: Výsledky účinnosti -Cort 4 of CheckMate -040

Opdivo and Ipilimumab (Cohort 4)
(n = 49)
Celková míra odezvy per BICRa n (%) RECIST vl.1 16 (33%)
(95% tam)b(20 48)
Úplná odpověď4 (8%)
Částečná reakce12 (24%)
Trvání odezvy per BICRa RECIST V1.1 n = 16
Rozsah (měsíce)4.6 30.5
Procento s dobou trvání ≥ 6 měsíců88%
Procento s dobou trvání ≥ 12 měsíců56%
Procento s trváním ≥ 24 měsíců31%
Celková míra odezvy per BICRa n (%) mRECIST 17 (35%)
(95% tam)b(22 50)
Úplná odpověď6 (12%)
Částečná reakce11 (22%)
a Potvrzeno BICR.
b Interval spolehlivosti je založen na metodě clopperu a Pearsona.

Rakovina jícnu

Adjuvantní léčba resekované rakoviny jícnu nebo gastroezofageálního spojení

Checkmate-577 (NCT02743494) byla randomizovaná multicentrická dvojitá slepá studie u 794 pacientů s zcela resekovaným (negativním okrajem) rakoviny ezofageálního nebo gastroezofageálního křižovatky, kteří měli reziduální patologickou onemocnění po souběžné chemoradioterapii (CRT). Pacienti byli randomizováni (2: 1), aby obdrželi buď Opdivo 240 mg nebo placebo intravenózní infuzí po 30 minutách každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, následované 480 mg nebo placebem intravenózní infuzí po 30 minutách každých 4 týdny začínající v týdnu 17. léčba byla do doby, kdy byla recidiva onemocnění nepřijatelná toxicita nebo po dobu až 1 roku v celkové délce. Zápis vyžadoval úplnou resekci do 4 až 16 týdnů před randomizací. Studie vyloučila pacienty, kteří před chirurgickým zákrokem nedostali CRT, měl autoimunitní onemocnění ve stadiu IV resekovatelné onemocnění nebo jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky. Randomizace byla stratifikována stavem nádoru PDL1 (≥1% VS. <1% or indeterminate or non-evaluable) pathologic lymph node status (positive ≥ypN1 vs. negative ypN0) and histology (squamous vs. adenocarcinoma). The major -lificacy outcome measure was disease-free survival (DFS) d-liined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence (local regional or distant from the primary resected site) or death from any cause whichever occurred first as assessed by the investigator prior to subsequent anti-cancer therapy. Patients on treatment underwent imaging for tumor recurrence every 12 weeks for 2 years and a minimum of one scan every 6 to 12 months for years 3 to 5.

Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk 62 let (rozmezí: 26 až 86) 36% bylo ≥ 65 let věku 85% mužů 15% bylo asijských 82% bílých a 1,1% bylo černé. Charakteristiky onemocnění byly AJCC stadium II (35%) nebo fáze III (65%) při počáteční diagnostickém karcinomu EC (60%) nebo GEJC (40%) při počáteční diagnóze patologickým pozitivním stavem lymfatických uzlin (29%). Stav základního nádoru PD-L1 ≥1% byl pozitivní u 16% pacientů a negativní u 72% pacientů. Stav výkonu základního ECOG byl 0 (58%) nebo 1 (42%).

CheckMate-577 prokázal statisticky významné zlepšení DFS u pacientů randomizovaných na Opdivo rameno ve srovnání s ramenem placeba. Přínos DFS byl pozorován bez ohledu na expresi a histologii nádoru PD-L1.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 81 a obr. 26.

Tabulka 81: Výsledky účinnosti -Checkmate -577

Opdivo
(n = 532)
Placebo
(n = 262)
Přežití bez onemocnění
Počet událostí n (%)241 (45%)155 (59%)
Medián (měsíce)22.411.0
(95% tam)(16.6 34,0)(8.3 14.3)
Poměr rizikaa(95% tam)0,69 (0,56 0,85)
P-hodnotab0.0003
a Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
b Na základě stratifikovaného testu log-rank.

Obrázek 26: Přežití bez onemocnění-Checkmate-577

První linie léčby neresekovatelného pokročilého nebo metastatického ESCC Whose Tumors Express PD-L1 (≥1)

CheckMate-648 (NCT03143153) byla randomizovaná aktivní kontrolovaná otevřená studie u pacientů s dříve neléčeným neresekovatelným pokročilým pokročilým recidivujícím nebo metastatickým ESCC (skvamózní nebo adenosquamní histologie). Studie zařadila pacienty, jejichž nádor byl hodnocen pro expresi PD-L1 (TC) PD-L1 [nazýván také PD-L1 nádorový poměr (TPS)], který byl hodnocen pomocí testu PD-L1 IHC 28-8 PharmDX v centrální laboratoři. Retrospektivní bodování stavu pacienta nádoru PD-L1 pomocí kombinovaného pozitivního skóre (CPS) bylo také provedeno pomocí vzorků nádoru obarvených PD-L1 používanými pro randomizaci. Pacienti nebyli přístupní chemoradiaci nebo chirurgickému záměru s léčebným záměrem. Předchozí léčba léčebným záměrem byla povolena, pokud je dokončena déle než šest měsíců před zápisem do soudu. Studie vyloučila pacienty s mozkovými metastázami, které byly symptomatické, mělo aktivní autoimunitní onemocnění používané systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivy nebo pacienty s vysokým rizikem krvácení nebo píštěle v důsledku zjevné invaze nádoru do orgánů sousedících s ezophageálním nádorem. Pacienti byli randomizováni, aby dostali jednu z následujících ošetření:

  • Opdivo 240 mg on days 1 and 15 fluorouracil 800 mg/m²/day intravenously on days 1 through 5 (for 5 days) and cisplatin 80 mg/m² intravenously on day 1 (of a 4-week cycle).
  • Opdivo 3 mg/kg every 2 weeks in combination with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks.
  • Fluorouracil 800 mg/m²/den intravenózně ve dnech 1. až 5 (po dobu 5 dnů) a cisplatinu 80 mg/m² intravenózně v den 1 (4týdenního cyklu).

Pacienti dostávali Opdivo až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky. U pacientů, kteří dostávali OPDIVO v kombinaci s chemoterapií a u nichž byl buď buď fluorouracil a/nebo cisplatině, byly přesazeny další složky léčebného režimu. Pacienti, kteří ukončili kombinovanou terapii kvůli nežádoucí reakci připisované ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v OPDIVO jako jediné činidlo.

Randomizace byla stratifikována expresí TC PD-L1 (≥1% VS. <1% or indeterminate) region (East Asia vs. Rest of Asia vs. Rest of World) ECOG performance status (0 vs. 1) and number of organs with metastases (≤1 vs. ≥2). The major -lificacy outcome measures were OS and BICR-assessed PFS in patients with TC PD-L1 expression ≥ 1%. Additional -lificacy measures included OS in all randomized patients BICR-assessed PFS in all randomized patients and ORR assessed by BICR in TC PD-L1 expression ≥ 1% and in all randomized patients. The tumor assessments per RECIST V1.1 were conducted every 6 weeks up to and including week 48 then every 12 weeks therezter.

Celkem 970 pacientů bylo randomizováno ve studii CheckMate-648, z nichž 965 a 906 pacientů mělo kvantifikovatelnou expresi TC PD-L1 a CPS na začátku; 85% (824/970) mělo nádory s PD-L1 CPS ≥1. Charakteristiky populace zkušební populace u pacientů s PD-L1 CPS ≥1 byly: střední věk 63 let (rozmezí: 26 až 90) 46% bylo ≥65 let věku 82% bylo mužů 71% bylo asijských 25% bílých a 1,2% černých nebo afrických Američanů. Pacienti měli histologické potvrzení spinocelulárního karcinomu (99%) nebo adenosquamního karcinomu buněk (1,7%) v jícnu. Stav výkonu základního ECOG byl 0 (44,0%) nebo 1 (54%).

Statisticky významné zlepšení OS bylo prokázáno u pacientů randomizovaných na OPDIVO v kombinaci s chemoterapií a pacienty randomizované do Opdivo v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s chemoterapií. Průzkumná analýza OS u pacientů s PD-L1 CPS <1 showed a HR of 0.98 (95% CI 0.50 1.95) for the comparison of Opdivo in combination with chemoterapie and the exploratory analysis OS in patients with PD-L1 CPS <1 showed a HR of 1.0 (95% CI 0.52 1.94) for the comparison of Opdivo v kombinaci s ipilimumab; these results indicate that the improvement in the ITT population was primarily attributed to the results observed in the subgroup of patients with PD-L1 CPS ≥1. Efficacy results are shown in Table 82 and Figures 27 and 28.

Tabulka 82: Výsledky účinnosti -CheckMate -648

Opdivo with Cisplatina a fluorouracil
(n = 158)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 158)
Cisplatina a fluorouracil
(n = 157)
Opdivo with Cisplatina a fluorouracil
(n = 278)
Opdivo and Ipilimumab
(n = 266)
Cisplatina a fluorouracil
(n = 280)
Exprese TC PD-L1 ≥1%PD-L1 CPS ≥1
Celkové přežití
Úmrtí (%)98
(62)
106
(67)
121
(77)
177
(64)
179
(67)
205
(73)
Medián (měsíce)
(95% tam)
15.4
(11.9 19,5)
13.7
(11.2 17.0)
9.1
(7,7 10)
13.8
(12.0 16.1)
12.7
(10,9 15.5)
9.8
(8,8 11.6)
Poměr nebezpečí (95% CI)b0.54
(0,41 0,71)
0.64
(0,49 0,84)
-0.69
(0,57 0,85)
0.76
(0,62 0,93)
-
P-hodnotac<0.0001S10.0010S2----
Přežití bez progresea
Progrese nebo smrt onemocnění
(%)
117
(74)
123
(78)
100
(64)
201
(72)
206
(77)
184
(66)
Medián (měsíce)
(95% tam)
6.9
(5.7 8.3)
4.0
(2.4 4.9)
4.4
(2.9 5.8)
5.8
(5,5 7.0)
2.8
(2.6 4.2)
5.6
(4.2 5.9)
Poměr rizika
(95% tam)b
0.65
(0,49 0,86)
1.02
(0,78 1,34)
-0.8
(0,7 1,0)
1.2
(1,0 1,5)
-
P-hodnotac0,0023S3Ns----
Celková míra odezvy n
(%) a nt
84
(53.2)
56
(35.4)
31
(19.7)
135
(49)
74
(28)
76
(27)
(95% tam)(45.1 61.1)(28,0 43.4)(13,8 26.8)(42,5 54,6)(22,5 33,6)(22.0 32.8)
Úplná odpověď (%)26
(16.5)
28
(17.7)
8
(5.1)
39
(14)
32
(12.0)
18
(6.4)
Částečná reakce (%)58
(36.7)
28
(17.7)
23
(14.6)
96
(35)
42
(15.8)
58
(20.7)
Trvání odezvy (months)a
Medián (95% tam)8.4
(6.9 12.4)
11.8
(7.1 27.4)
5.7
(4.4 8.7)
8.2
(6.7 11.1)
11.8
(7.1 23.6)
6.9
(5,7 8.2)
Rozsah1,4 34,61,4 34,51.4 31.81,4 35,91,4 34,51.4 31.8
a Hodnoceno BICR.
b Na základě modelu stratifikovaného Coxova proporcionálního rizika. Poměr rizikas are reported for each Opdivo containing arm compared to chemoterapie within each analysis population.
c Na základě stratifikovaného oboustranného testu log-rank.
S1 S2 S3 významná hodnota p ve srovnání s zastavením hranice 0,005 0,014 a 0,015. NS: Není statisticky významný NT: Nevyhodnocen z hlediska statistické významnosti podle předem specifikovaného postupu hierarchického testování.

Obrázek 27: Celkové přežití-Checkmate-648

Obrázek 28: Přežití bez progrese-CheckMate-648

Dříve ošetřený neresekovatelný pokročilý recidivující nebo metastatický karcinom jícnu (ESCC)

Přitažlivost-3 (NCT02569242) byla multicentrická randomizovaná (1: 1) aktivní kontrolovaná studie s otevřeným znakem u pacientů s neresekovatelným pokročilým recidivujícím nebo metastatickým ESCC, kteří byli refrakterní nebo netolerantní na alespoň jednu fluoropyrimidin-a platinovou režim. Studie se zaregistrovala pacienty bez ohledu na stav PD-L1, ale vzorky nádoru byly hodnoceny prospektivně pomocí testu PD-L1 IHC 28-8 PHARMDX v centrální laboratoři. Studie vyloučila pacienty, kteří byli refrakterní nebo netolerantní na taxanovou terapii, měli metastázy mozku, které byly symptomatické nebo požadované léčby, autoimunitní onemocnění používalo systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivy nebo měly zjevnou nádorovou invazi orgánů v sousedství esophageálního nádoru nebo měly stenty v esophagugu nebo dýchacích. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Opdivo 240 mg intravenózní infuzí po dobu 30 minut každé 2 týdny nebo výběr taxanové chemoterapie vyšetřovatele sestávající z docetaxelu (75 mg/m² intravenózně každé 3 týdny) nebo paclitaxel (100 mg/m² intravenózně jednou týdně po dobu 6 týdnů).

Randomizace byla stratifikována podle regionu (Japonsko vs. zbytek světa) počet orgánů s metastázami (≤ 1 vs. ≥2) a status PD-L1 (≥1% VS. <1% or indeterminate). Patients were treated until disease progression assessed by the investigator per RECIST V1.1 or unacceptable toxicity. The tumor assessments were conducted every 6 weeks for 1 year and every 12 weeks therezter. The major -lificacy outcome measure was OS. Additional -lificacy outcome measures were ORR and PFS as assessed by the investigator using RECIST V1.1 and DOR.

Celkem 419 pacientů bylo randomizováno; 210 do ramene Opdivo a 209 na rameno vyšetřovatele (docetaxel: 31% paclitaxel: 69%). Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk 65 let (rozmezí: 33 až 87) 53% bylo ≥ 65 let 87% mužů 96% bylo asijských a 4% bílých. Šedesát sedm procent pacientů obdrželo jeden předchozí režim systémové terapie a 26% obdrželo dva předchozí režimy systémové terapie před zapsáním do přitažlivosti-3. Stav výkonu základního výkonu byl 0 (50%) nebo 1 (50%).

Přitažlivost-3 prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do Opdivo ve srovnání s výběrem taxanové chemoterapie vyšetřovatele. Přínos OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. Výsledky OS podle úrovně PD-L1 CPS (<1 and ≥1) were not studied. The minimum follow-up was 17.6 months. Efficacy results are shown in Table 83 and Figure 29.

Tabulka 83: Výsledky účinnosti -Attrakce -3

Opdivo
(n = 210)
Docetaxel or Paclitaxel
(n = 209)
Celkové přežitía
Úmrtí (%)160 (76%)173 (83%)
Medián (měsíce)10.98.4
(95% tam)(9.2 13.3)(7.2 9.9)
Poměr nebezpečí (95% CI)b0,77 (0,62 0,96)
P-hodnotac0.0189
Celková míra odezvyd 33 (19.3)34 (21,5)
(95% tam)(13.7 26.0)(15.4 28.8)
Úplná odpověď (%)1 (0,6)2 (1.3)
Částečná reakce (%)32 (18.7)32 (20.3)
Střední doba trvání odezvy (měsíce)6.93.9
(95% tam)(5.4 11.1)(2.8 4.2)
P-hodnota e0.6323
Přežití bez progresez
Progrese nebo smrt onemocnění (%)187 (89)176 (84)
Medián (měsíce)1.73.4
(95% tam)(1,5 2.7)(3.0 4.2)
Poměr nebezpečí (95% CI)b1.1 (0,9 1,3)
a Na základě analýzy ITT
b Na základě stratifikovaného modelu proporcionálních rizik.
c Na základě stratifikovaného testu log-rank.
d Na základě analýzy hodnotící sady (res) na základě hodnotící odezvy n = 171 ve skupině Opdivo a n = 158 ve skupině vyšetřovatele.
e Na základě stratifikovaného testu Cochran-Mantel-Haenszel; P-hodnota není významná.
f PFS nebyly testovány kvůli předem specifikovanému hierarchickému testovacímu strategii.

Obrázek 29: Celkové přežití -Attrakce -3

Ze 419 pacientů 48% mělo PD-L1 pozitivní ESCC definováno jako ≥1% nádorových buněk exprimujících PD-L1. Zbývajících 52% mělo pd-l1 negativní ESCC definováno jako <1% of tumor cells expressing PD-L1.

V předem specifikované průzkumné analýze podle stavu PD-L1 byl poměr rizika (HR) pro OS 0,69 (95% CI: 0,51 0,94) se středními přežitky 10,9 a 8,1 měsíce pro Opdivo a vyzvednutí randerů v pozitivní podskupině PD-L1. V negativní podskupině PD-L1 byla HR pro OS 0,84 (95% CI: 0,62 1,14) se středními přežitky 10,9 a 9,3 měsíce pro ramena Opdivo a vyšetřovatele.

HEP B Booster Shot Vedlejší účinky

Rakovina rakoviny žaludku Gastroezofageální křižovatka a ezofagealadenokarcinom, jehož nádory exprimují PD-L1 (≥1)

Checkmate-649 (NCT02872116) byla randomizovaná multicentrická otevřená studie u pacientů (n = 1581) s dříve neléčeným pokročilým nebo metastatickým rakovinou rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom jícnu. Studie zapsané pacienti bez ohledu na stav PD-L1 a vzorky nádoru byly hodnoceny pomocí testu PD-L1 IHC 28-8 PHARMDX v centrální laboratoři (nádorová buňka [TC] a kombinovaná pozitivní skóre [CPS]). Studie vyloučila pacienty, kteří byli známí receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) pozitivní nebo měli neléčené metastázy CNS. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Opdivo v kombinaci s chemoterapií (n = 789) nebo chemoterapií (n = 792). Pacienti dostali jednu z následujících ošetření:

  • Opdivo 240 mg in combination with mFOLFOX6 (fluorouracil leucovorin and oxaliplatin) every 2 weeks or mFOLFOX6 every 2 weeks.
  • Opdivo 360 mg in combination with CapeOX (capecitabine and oxaliplatin) every 3 weeks or CapeOX every 3 weeks.

Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo až 2 roky. U pacientů, kteří dostávali Opdivo v kombinaci s chemoterapií a u nichž byla chemoterapie ukončena monoterapií Opdivo, byla dovolena podávána při 240 mg každé 2 týdny 360 mg každé 3 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny až 2 roky po zahájení léčby.

Randomizace byla stratifikována podle stavu nádorových buněk PD-L1 (≥1% VS. <1% or indeterminate) region (Asia vs. US vs. Rest of World) ECOG performance status (0 vs. 1) and chemoterapie regimen (mFOLFOX6 vs. CapeOX). The major -lificacy outcome measures assessed in patients with PD­-L1 CPS ≥5 were PFS assessed by BICR and OS. Additional -lificacy outcome measures included OS and PFS in patients with PD-L1 CPS ≥1 and in all randomized patients and ORR and DOR as assessed by BICR in patients with PD-L1 CPS ≥1 and ≥5 and in all randomized patients. Tumor assessments were conducted per RECIST V1.1 every 6 weeks up to and including week 48 then every 12 weeks therezter.

Celkem 1581 pacientů bylo randomizováno ve studii CheckMate-649, mezi nimiž 1296 a 955 měly základní PD-L1 CPS ≥1 a CPS ≥ 5. Charakteristiky populace zkušební populace u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1 byly: střední věk 62 let (rozmezí: 18 až 90) 40% bylo ≥ 65 let věku 72% bylo 23% bylo asijských a 69% bílých a 1% bylo černých nebo afrických Američanů. Stav výkonu základního výkonu byl 0 (42%) nebo 1 (58%). Sedmdesát procent pacientů mělo nádory adenokarcinomu v žaludku 17% v gastroezofageálním křižovatce a 13% v jícnu.

CheckMate-649 prokázal statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥5. Statisticky významné zlepšení OS bylo také prokázáno u všech randomizovaných pacientů a pacientů s PD-L1 CPS ≥1. Průzkumná analýza OS v CPS <1 population showed a hazard ratio of 0.85 (95% CI: 0.63 1.15) indicating that the improvement in the ITT population was primarily attributed to the results observed in the subgroup of patients with PD-L1 CPS ≥1. The minimum follow-up was 12.1 months. Efficacy results are shown in Table 84 and Figures 30 and 31.

Tabulka 84: Výsledky účinnosti -Checkmate -649

Opdivo and MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 641)
MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 655)
Opdivo and MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 473)
MFOLFOX6 nebo CAPEOX
(n = 482)
PD-L1 CPS ≥1PD-L1 CPS ≥5
Celkové přežití
Úmrtí (%)434 (68)492 (75)309 (65)362 (75)
Medián (měsíce)14.011.314.411.1
(95% tam)(12.6 15.0)(10.6 12.3)(13.1 16.2)(10.0 12.1)
Poměr nebezpečí (95% CI)a0,77 (0,68 0,88)0,71 (0,61 0,83)
P-hodnotab<0.0001<0.0001
Přežití bez progresec
Progrese nebo smrt onemocnění (%)454 (70,8)472 (72.1)328 (69,3)350 (72,6)
Medián (měsíce)7.56.97.76.0
(95% tam)(7.0 8.4)(6.1 7.0)(7.0 9.2)(5,6 6.9)
Poměr nebezpečí (95% CI)a0,74 (0,65 0,85)0,68 (0,58 0,79)
P-hodnotabe<0.0001
Celková míra odezvy n (%)CD314 (49)249 (38)237 (50)184 (38)
(95% tam)(45 53)(34 42)(46 55)(34 43)
Úplná odpověď (%)65 (10)42 (6)55 (12)34 (7)
Částečná reakce (%)249 (39)207 (32)182 (38)150 (31)
Trvání odezvy (months)CD
Medián8.56.99.56.9
(95% tam)(7.7 10.3)(5,8 7.6)(8.1 11.9)(5.6 7.9)
Rozsah1.1 29.61,2 30.81.1 29.61,2 30.8
a Na základě modelu stratifikovaného Coxova proporcionálního rizika.
b Na základě stratifikovaného testu log-rank.
c Hodnoceno BICR.
d Na základě potvrzené odpovědi.
e Není hodnoceno z hlediska statistické významnosti.

Obrázek 30: Celkové přežití (PD-L1 CPS ≥1) -CheckMate-649

Obrázek 31: Celkové přežití (PD-L1 CPS ≥ 5) -CheckMate-649

Průzkumná analýza OS u 44 pacientů s nádory MSI-H ukázala HR 0,37 (95% CI: 0,16 0,87).

Informace o pacientovi pro Opdivo

Opdivo®
(Op-dee-voh)
(nivolumab) injekce

Než začnete přijímat Opdivo a před každou infuzí. Mohou existovat nové informace. Pokud váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje Opdivo v kombinaci s ipilimumabem, přečtěte si také medikační průvodce, který přichází s ipilimumab. Pokud váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje Opdivo v kombinaci s cabozantinibem, přečtěte si také informace o pacientech, které přicházejí s Cabozantinibem. Tento průvodce medikací nezavolá místo rozhovoru se svým poskytovatelem zdravotní péče o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Opdivo?

Opdivo is a medicine that may treat certain cancers by working with your immune system. Opdivo can cause your immune system to attack normal organs and tissues in any area of your body and can zfect the way they work. These problems can sometimes become severe or life-threatening and can lead to death. These problems may happen anytime during treatment or even zter your treatment has ended. You may have more than one of these problems at the same time. Some of these problems may happen more often when Opdivo is used in combination with another therapy.

Okamžitě zavolejte nebo uvidíte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvinete nějaké nové nebo zhoršující se znaky nebo příznaky, včetně:

Plicní problémy.

  • kašel
  • dušnost
  • bolest na hrudi

Střevní problémy.

  • průjem (loose stools) or more frequent bowel movements than usual
  • stoličky, které jsou černé dehty lepkavé nebo mají krev nebo hlenu
  • Těžká žaludek (břišní) bolest nebo něha
  • Problémy s jatery.
  • Žutání vaší kůže nebo bělochů vašich očí
  • tmavá moč (čaj barevný)
  • Těžká nevolnost nebo zvracení
  • krvácení nebo modřiny snadněji než obvykle
  • Bolest na pravé straně oblasti žaludku (břicho)

Problémy s hormonální žláza.

  • Bolesti hlavy, které nezmizí nebo neobvyklé bolesti hlavy
  • močení častěji než obvykle
  • Citlivost očí na světlo
  • Vypadávání vlasů
  • oční problémy
  • Cítím se chladno
  • rychlý srdeční rytmus
  • zácpa
  • zvýšené pocení
  • Váš hlas se prohlubuje
  • Extrémní únava
  • závrať or mdloby
  • přírůstek hmotnosti nebo hubnutí
  • Změny v náladě nebo chování, jako je snížený pohlaví
  • Cítíte hlad nebo žízní než obvyklá podrážděnost nebo zapomnění

Problémy s ledvinami.

  • snížení množství moči
  • otok of your ankles
  • krev v moči
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Problémy s kožními problémy.
  • vyrážka
  • bolestivé bolesti nebo vředy v ústech nebo v krku nebo
  • svědění genital area
  • puchýř nebo loupání kůže
  • horečka or flu-like symptoms
  • oteklé lymfatické uzliny

Problémy se mohou také vyskytnout v jiných orgánech a tkáních. Nejedná se o všechny příznaky a příznaky problémů imunitního systému, ke kterým může dojít u Opdivo. Okamžitě zavolejte nebo podívejte se na svého poskytovatele zdravotní péče pro jakékoli nové nebo zhoršující se znaky nebo příznaky, které mohou zahrnovat:

  • bolest na hrudi nepravidelný srdeční rytmus dušnost or otok of ankles
  • zmatek sleepiness memory problems changes in mood or behavior stiff neck balance problems tingling or numbness of the arms or legs
  • Dvojitá vidění rozmazané citlivosti vidění na změny bolesti očí v zrak
  • Trvalá nebo těžká bolest svalů nebo slabosti
  • Brarií nízkých červených krvinek

Odmítnutí transplantovaného orgánu nebo tkáně. Váš poskytovatel zdravotní péče by vám měl sdělit, jaké známky a příznaky byste měli nahlásit a sledovat vás v závislosti na typu transplantace orgánů, který jste měli.

Okamžitě lékařská léčba může pomoci zabránit tomu, aby se tyto problémy stávají vážnějšími. Váš poskytovatel zdravotní péče vám zkontroluje tyto problémy během léčby Opdivo. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může léčit léky na náhradu kortikosteroidů nebo hormonů. Váš poskytovatel zdravotní péče může také muset odložit nebo úplně zastavit léčbu OPDIVO, pokud máte závažné vedlejší účinky.

Co je Opdivo?

Opdivo is a prescription medicine used to treat:

  • Dospělí a děti ve věku 12 let a starší s typem rakoviny kůže zvané melanom.
    • Opdivo may be used alone or in combination with ipilimumab to treat Melanom that has spread or cannot be removed by surgery (advanced Melanom) or
    • Opdivo may be used alone to help prevent Stage IIB Stage IIC Stage III or Stage IV Melanom from coming back zter it has been completely removed by surgery.
  • Dospělí s typem rakoviny plic nazývají ne-malling buněk plic (NSCLC).
    • Opdivo may be used in combination with chemoterapie that contains platinum and another chemoterapie medicine b-liore you have surgery for early-stage NSCLC
    • Opdivo may be used in combination with chemoterapie that contains platinum and another chemoterapie medicine b-liore you have surgery for early-stage NSCLC:
      • to nemá abnormální gen EGFR nebo ALK a
      • Poté může pokračovat sám po operaci, aby se zabránilo návratu rakoviny plic.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment for NSCLC:
      • Když se vaše rakovina plic rozšířila do jiných částí těla (metastatického) a
      • Vaše nádory jsou pozitivní na PD-L1, ale nemají abnormální eGFR nebo ALK gen.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab and 2 cycles of chemoterapie that contains platinum and another chemoterapie medicine as the first treatment of your NSCLC when your lung cancer:
      • se rozšířil nebo se vrátil a
      • Váš nádor nemá abnormální gen EGFR nebo ALK.
    • Opdivo may be used when your lung cancer:
      • má šíření a
      • Obdrželi jste chemoterapii, která obsahuje platinu a nefunguje nebo již nepracuje a
      • Pokud má váš nádor abnormální gen EGFR nebo ALK, měli byste také obdržet medicínu inhibitoru EGFR nebo ALK a nefungovalo nebo již nefungovalo.
  • Dospělí s typem rakoviny, která ovlivňuje obložení plic a hrudní stěny zvané maligní pleurální mezoteliom.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment for malignant pleural mesothelioma that cannot be removed by surgery.
  • Dospělí s typem rakoviny ledvin zvaných karcinom ledvin (RCC).
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment for certain people when your cancer has spread (advanced RCC).
    • Opdivo may be used in combination with cabozantinib as your first treatment when your cancer has spread (advanced RCC).
    • Opdivo may be used alone when your cancer has spread zter treatment with other cancer medicines.
  • Dospělí s typem rakoviny krve zvaní klasický Hodgkin lymfom (CHL).
    • Opdivo may be used if:
      • Vaše rakovina se vrátila nebo se rozšířila po typu transplantace kmenových buněk, která používá vaše vlastní kmenové buňky (autologní) a
      • Před nebo po transplantaci kmenových buněk jste použili lék Brentuximab vedotin, nebo jste dostali alespoň 3 druhy léčby, včetně transplantace kmenových buněk, která používá vaše vlastní kmenové buňky (autologní).
  • Dospělí s rakovinou hlavy a krku (karcinom spinocelulárních buněk).
    • Opdivo may be used when your head and neck cancer:
      • se vrátil nebo se rozšířil a
      • Obdrželi jste chemoterapii, která obsahuje platinu a nefunguje nebo již nefunguje.
  • Dospělí s typem rakoviny podšívky močového traktu zvaní urotheliální karcinom (UC).
    • Opdivo may be used to help prevent cancer of the urinary tract from coming back zter it was removed by surgery.
    • Opdivo may be used in combination with chemoterapie medicines cisplatin and gemcitabine as your first treatment when your urinary tract cancer has spread or cannot be removed by surgery.
    • Opdivo may be used when your urinary tract cancer has spread (locally advanced or metastatic) and:
      • Obdrželi jste chemoterapii, která obsahuje platinu a nefunguje nebo již nepracuje nebo
      • Vaše rakovina se zhoršila do 12 měsíců od léčby chemoterapií, která obsahuje platinu buď před nebo po operaci, aby se odstranil rakovinu.
  • Dospělí a děti ve věku 12 let a starší s typem tlustého střeva nebo rakoviny konečníku (kolorektální rakovina).
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab when your colon or rectal cancer:
      • nelze odstranit operací nebo se rozšířit a
      • je mikrosatelitní nestabilita vysoká (MSI-H) nebo neshodnost oprava deficitu (DMMR).
    • Opdivo may be used alone when your colon or rectal cancer:
      • má šíření a
      • je mikrosatelitní nestabilita vysoký (MSI-H) nebo neshodnost oprava (DMMR) a
      • Léčba jste dostali léčbu fluoropyrimidinem oxaliplatinem a irinotekanem a nefungovalo to nebo již nefunguje.
  • Dospělí s typem rakoviny jater zvaní hepatocelulární karcinom (HCC).
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment when your liver cancer:
      • nelze odstranit operací nebo
      • se rozšířil.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab when your liver cancer:
      • nelze odstranit operací nebo
      • má šíření a
      • Dostali jste předchozí léčbu s Sorafenibem.
  • Dospělí s rakovinou trubice, která spojuje vaše krk s vaším žaludkem (rakovina jícnu).
    • Opdivo may be used to help prevent your esophageal or gastroesophageal junction cancer from coming back when:
      • Vaše rakovina křižovatky jícnu nebo gastroezofageálního spojení byla léčena chemoradiací a následovala chirurgický zákrok, aby se úplně odstranil rakovinu
      • Některé rakovinné buňky byly stále přítomny v odstraněných nádorových nebo lymfatických uzlinách.
    • Opdivo may be used in combination with chemoterapie that contains fluoropyrimidine and platinum as your first treatment when your esophageal cancer:
      • je typ nazývaný spinocelulární karcinom a
      • nelze odstranit operací nebo se rozšířit a
      • Vaše nádory jsou pozitivní na PD-L1.
    • Opdivo may be used in combination with ipilimumab as your first treatment when your esophageal cancer:
      • je typ nazývaný spinocelulární karcinom a
      • nelze odstranit operací nebo se rozšířit a
      • Vaše nádory jsou pozitivní na PD-L1.
    • Opdivo may be used alone when your esophageal cancer:
      • je typ nazývaný spinocelulární karcinom a
      • nelze odstranit operací a vrátit se nebo se rozšířit a
      • Obdrželi jste chemoterapii, která obsahuje fluoropyrimidin a platinu.
  • Dospělí s rakovinou rakoviny žaludku (rakovina žaludku), kde se jí jícen spojuje k žaludku (rakovina gastroezofageálního spojení) a u dospělých s adenokarcinomem jícnu.
    • Opdivo may be used in combination with chemoterapie that contains fluoropyrimidine and platinum when your gastric gastroesophageal junction or esophageal cancer:
      • nelze odstranit operací nebo se rozšířit a
      • Vaše nádory jsou pozitivní na PD-L1.

Není známo, zda je Opdivo bezpečný a účinný u dětí mladších než 12 let s melanomem nebo MSI-H nebo DMMR metastatickým kolorektálním karcinomem.

Není známo, zda je Opdivo bezpečný a účinný u dětí pro léčbu jiných rakovin.

Než obdržíte Opdivo, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

  • mají problémy s imunitním systémem, jako je Crohnova choroba ulcerativní kolitida nebo lupus .
  • dostali transplantaci orgánů včetně transplantace rohovky
  • obdrželi nebo plánovali obdržet transplantaci kmenových buněk, která používá dárcovské kmenové buňky (alogenní)
  • v minulosti dostali radiační ošetření do oblasti hrudníku a obdrželi další léky, které jsou jako Opdivo
  • Mějte stav, který ovlivňuje váš nervový systém, jako je syndrom myasthenia gravis nebo guillain-Barrã ©
  • jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Opdivo může poškodit vaše nenarozené dítě.

Ženy, které jsou schopny otěhotnět:

  • Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provést těhotenský test, než začnete přijímat Opdivo.
  • Během léčby byste měli používat účinnou metodu antikoncepce a po dobu 5 měsíců po poslední dávce Opdivo. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o metodách kontroly antikoncepce, které můžete během této doby použít.
  • Pokud během léčby Opdivo otěhotníte, sdělte svému poskytovateli zdravotní péče.
  • jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Opdivo přejde do mateřského mléka. Během léčby ne kojíte a po dobu 5 měsíců po poslední dávce Opdivo.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Jak dostanu Opdivo?

  • Váš poskytovatel zdravotní péče vám dá Opdivo do vaší žíly přes intravenózní (IV) linku po dobu 30 minut.
  • Když se Opdivo používá samostatně, obvykle se podává každé 2 týdny nebo 4 týdny v závislosti na dávce, kterou dostáváte.
  • Když se Opdivo používá v kombinaci s ipilimumabem (s výjimkou léčby NSCLC), Opdivo se obvykle podává každé 3 týdny po až 4 dávky. Ipilimumab bude dán ve stejný den. Poté bude Opdivo dán samostatně každé 2 týdny nebo 4 týdny v závislosti na dávce, kterou dostáváte.
  • Pro NSCLC před podáním chirurgie je Opdivo podáván v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu a další chemoterapií každé 3 týdny po dobu 3 cyklů. V některých případech se Opdivo používá v kombinaci s chemoterapií každé 3 týdny po dobu až 4 cyklů, než podstoupíte operaci následovaným Opdivo samostatně používaným samostatně každé 4 týdny po operaci až 1 rok.
  • Pro NSCLC, který se rozšířil do jiných částí vašeho těla, když se Opdivo používá v kombinaci s ipilimumab opdivo, je podáván každé 3 týdny a ipilimumab je podáván každých 6 týdnů po dobu až 2 let. Váš poskytovatel zdravotní péče určí, zda budete také muset dostávat chemoterapii každé 3 týdny po dobu 2 cyklů.
  • U maligního pleurálního mesotheliomu je Opdivo podáván každé 3 týdny a ipilimumab je podáván každých 6 týdnů po dobu až 2 let.
  • Pro RCC, když se používá v kombinaci s Cabozantinib Opdivo, se obvykle podává každé 2 týdny nebo 4 týdny v závislosti na dávce, kterou dostáváte. Cabozantinib je podáván jednou denně ústy.
  • Pro UC, který se rozšířil do jiných částí vašeho těla nebo jej nelze odstranit chirurgickým zákrokem, když se Opdivo používá v kombinaci s chemoterapií léky cisplatina a gemcitabin Opdivo je podáván každé 3 týdny po dobu až 6 cyklů. Chemoterapie bude podána ve stejný den. Poté bude Opdivo dán samostatně každé 2 týdny nebo 4 týdny v závislosti na dávce, kterou dostáváte.
  • Když se Opdivo používá v kombinaci s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin-a platinu pro léčbu karcinomu jícnu skvamózních buněk (ESCC) Opdivo, je podáván buď každé 2 týdny nebo každé 4 týdny po dobu až 2 let.
  • Když se Opdivo používá v kombinaci s ipilimumabem pro karcinom Slowsm Cell Slows Cell, Opdivo je podáván každé 2 týdny nebo 3 týdny a ipilimumab je podáván každých 6 týdnů po dobu až 2 let.
  • U rakoviny rakoviny žaludku gastroezofageální křižovatka a adenokarcinom jícnu, pokud se používá v kombinaci s fluoropyrimidinem a chemoterapií obsahující platinu, se Opdivo podává každé 2 týdny nebo 3 týdny v závislosti na dávce, kterou dostáváte až 2 roky. Chemoterapie bude podána ve stejný den.
  • Váš poskytovatel zdravotní péče rozhodne, kolik ošetření potřebujete.
  • Váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby vás zkontroloval na vedlejší účinky.
  • Pokud vám chybí nějaké schůzky, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče co nejdříve, aby přeplánoval schůzku.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Opdivo?

Opdivo can cause serious side -lifects including:

  • Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Opdivo?
  • Těžké infuzní reakce. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče nebo sestru, pokud tyto příznaky dostanete během infuze Opdivo: O
    • zimnice or shaking
    • závrať
    • svědění or vyrážka
    • cítit se jako omdlet
    • spláchnutí
    • horečka
    • dušnost or wheezing
    • Bolest zadních nebo krku
  • Komplikace transplantace kmenových buněk, která používá kmenové buňky dárců (alogenní). Tyto komplikace mohou být vážné a mohou vést k smrti. K těmto komplikacím může dojít, pokud jste podstoupili transplantaci buď před nebo po léčbě Opdivo. Váš poskytovatel zdravotní péče vás bude sledovat, zda máte známky komplikací, pokud máte alogenní transplantaci kmenových buněk.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Opdivo při použití samo o sobě patří:

  • cítit se unavený
  • zácpa
  • vyrážka
  • snížená chuť k jídlu
  • Bolest ve svalech kostí a kloubů
  • Bolest zad
  • svědění
  • infekce horních cest dýchacích
  • průjem
  • horečka
  • nevolnost
  • bolest hlavy
  • slabost
  • Oblast žaludku (břišní) bolest
  • kašel
  • zvracení
  • dušnost
  • infekce močových cest

Nejběžnější vedlejší účinky Opdivo při použití v kombinaci s ipilimumab zahrnují:

  • cítit se unavený
  • zvracení
  • průjem
  • Oblast žaludku (břišní) bolest
  • vyrážka
  • dušnost
  • svědění
  • infekce horních cest dýchacích
  • nevolnost
  • bolest hlavy
  • Bolest ve svalech kostí a kloubů
  • Nízké hladiny hormonů štítné žlázy (hypotyreóza)
  • horečka
  • zácpa
  • kašel
  • snížená hmotnost
  • snížená chuť k jídlu
  • závrať

Nejběžnější vedlejší účinky Opdivo, pokud jsou použity v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu a další chemoterapií, zahrnují:

  • nevolnost
  • snížená chuť k jídlu
  • cítit se unavený
  • vyrážka
  • Bolest ve svalech kostí a kloubů
  • zvracení
  • zácpa
  • otupělost bolest brnění nebo pálení ve vašich rukou a nohou

Nejběžnější vedlejší účinky OPDIVO, pokud jsou použity v kombinaci s ipilimumab A Platinu obsahující chemoterapii a další chemoterapii medicína zahrnují:

  • cítit se unavený
  • vyrážka
  • Bolest ve svalech kostí a kloubů
  • snížená chuť k jídlu
  • nevolnost
  • zácpa
  • průjem
  • svědění

Nejběžnější vedlejší účinky Opdivo při použití v kombinaci s cabozantinibem zahrnují:

  • průjem
  • vysoký krevní tlak
  • cítit se unavený or weak
  • nízké hladiny hormonů štítné žlázy
  • problémy s jatery. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Opdivo?
  • Bolest ve svalech kostí a kloubů
  • snížená chuť k jídlu
  • vyrážka redness pain otok or blisters on the palms of your hands or soles of your feet
  • nevolnost
  • Změna ve smyslu chuti
  • vředy
  • Oblast žaludku (břišní) bolest
  • vyrážka
  • kašel
  • infekce horních cest dýchacích

Mezi nejčastější vedlejší účinky OPDIVO, pokud jsou použity v kombinaci s fluoropyrimidinem a chemoterapií obsahujícím platinu, patří:

  • nevolnost
  • zácpa
  • otupělost bolest brnění nebo pálení ve vašich rukou nebo nohou
  • vředy
  • průjem
  • snížená chuť k jídlu
  • zvracení
  • cítit se unavený
  • Oblast žaludku (břišní) bolest
  • Bolest ve svalech kostí a kloubů

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Opdivo.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Generál information about the sze and -lifective use of Opdivo.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Opdivo, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Opdivo?

Aktivní složka: Nivolumab

Neaktivní ingredience: Polysorbát kyseliny mannitol pentonové kyseliny 80 Chlorid sodný chlorid sodný citrát sodný a voda pro injekci. Může obsahovat kyselinu chlorovodíkovou a/nebo hydroxid sodný.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.