VAROVÁNÍ

Myelosuprese Hycamtin může způsobit těžkou myelosupresi. První cyklus podávejte pouze pacientům s výchozím počtem neutrofilů větší než nebo rovnou 1500/mm3 a počty destiček větší než nebo rovnou 100000/mm³. Monitorujte počty krevních buněk [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro hycamtin

Topotecan je inhibitor topoisomerázy. Chemický název pro topotekan hydrochlorid je (S) -10 [(dimethylamino) methyl] -4-ethyl-49-dihydroxy-1h-pyrano [3'4 ': 67] indolizino [12-b] quinolin-314 (4H12H)-monohydrochloride. Molekulární vzorec je C₂₃H₂₃N₃O₅• HCI a molekulová hmotnost je 457,9 g/mol. Je rozpustný ve vodě a taje s rozkladem při 213 ° C až 218 ° C. Hydrochlorid topotecan má následující strukturální vzorec:

Hycamtin (topotecan) pro injekci pro intravenózní použití je dodáván jako sterilní lyofilizovaná pufrovaná pufrovaná světle žlutá až nazelenalý prášek dostupné v jednodávkách. Každá 4 mg lahvička obsahuje 4 mg topotekan hydrochlorid jako volnou základnu. Rekonstituovaný roztok se pohybuje v barvě od žluté po žluté zelené.

Neaktivní ingredience jsou mannitol 48 mg a kyselina vinná 20 mg. K úpravě pH může být použita kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný. Roztok pH se pohybuje od 2,5 do 3,5.

Použití pro hycamtin

Rakovina vaječníků

Hycamtin® pro injekci jako jediné činidlo je indikováno pro léčbu pacientů s metastatickou rakovinou vaječníků po progresi onemocnění při počáteční nebo následné chemoterapii nebo po něm.

Rakovina plic s malými buňkami

Hycamtin pro injekci jako jediného činidla je indikován pro léčbu pacientů s rakovinou plic s malými buňkami (SCLC) s onemocněním citlivou na platinu, kteří postupovali nejméně 60 dnů po zahájení první linie chemoterapie.

Rakovina děložního čípku

Hycamtin pro injekci v kombinaci s cisplatinou je indikován pro léčbu pacientů s recidivujícím nebo přetrvávající rakovinou děložního čípku, nelze být přístupný léčebnou léčbou.

Dávkování pro hycamtin

Důležité informace o bezpečnosti

Ověřte dávkování pomocí povrchu těla. Nepřekračujte jednu dávku 4 mg intravenózně.

Doporučená dávka pro rakovinu vaječníků

Doporučené dávkování hycamtinu pro injekci je 1,5 mg/m² intravenózní infuzí po 30 minutách denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů počínaje 1. dnem 21denního cyklu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučená dávka pro rakovinu plic s malými buňkami (SCLC)

Doporučené dávkování hycamtinu pro injekci je 1,5 mg/m² intravenózní infuzí po 30 minutách denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů počínaje 1. dnem 21denního cyklu.

Doporučená dávka pro rakovinu děložního čípku

Doporučená dávka hycamtinu pro injekci je 0,75 mg/m² intravenózní infuzí po 30 minutách denně ve dnech 1 2 a 3 v kombinaci s cisplatinou 50 mg/m² v den 1 den 21denního cyklu.

Modifikace dávky pro nežádoucí účinky

Hematologická

Nepodporují následné cykly hycamtinu pro injekci, dokud se neutrofily nezotaví na více než 1000/mm³ destiček se zotaví na více než 100 000/mm3 a hladiny hemoglobinu se zotaví na větší nebo rovnou 9 g/dl (v případě potřeby s transfuzí).

Pro hycamtin pro injekci jako jediný činidlo snižuje dávku na 1,25 mg/m²/den pro:

• Počty neutrofilů menší než 500/mm³ nebo podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), počínaje dříve než 24 hodin po poslední dávce
• Během předchozího cyklu se počítá destičky méně než 25 000/mm3

Pro hycamtin pro injekci v kombinaci s cisplatinou snižte dávku na 0,6 mg/m²/den (a v případě potřeby dále na 0,45 mg/m²) pro:

co pro vás dělá thiamin

• Febrilní neutropenie (definovaná jako neutrofil se počítá méně než 1000/mm3 s teplotou větší nebo roven 38,0 ° C (100,4 ° F) nebo podává G-CSF, která začíná dříve než 24 hodin po poslední dávce
• Během předchozího cyklu se počítá destičky méně než 25 000/mm3

Modifikace dávkování pro poškození ledvin

Pro hycamtin pro injekci jako jediný činidlo snižuje dávku na 0,75 mg/m²/den u pacientů s clearance kreatininu (CLCR) 20 až 39 ml/min (vypočteno metodou Cockcroft-Gault pomocí ideální tělesné hmotnosti) [Viz viz ideální tělesná hmotnost) Klinická farmakologie ].

Příprava a intravenózní podávání

• Vizuálně zkontrolujte, zda je částice a zabarvení před podáváním, kdykoli to povolí roztok a nádoby.

Příprava

• Rekonstituce každé 4 mg lahvičky hycamtinu pro injekci 4 ml sterilní vody pro injekční USP.
• Zřeďte vhodný objem rekonstituovaného roztoku buď v 0,9% chloridu sodného intravenózní infuze USP nebo 5% dextrózy při injekci vody USP.

Stabilita

• Protože lahvičky neobsahují žádný obsah konzervačního použití bezprostředně po rekonstituci. Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část.
• Uložte rekonstituovaný produkt zředěný pro infuzi při přibližně 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) chráněné před světlem po dobu nejvýše 24 hodin. Vyhodit po 24 hodinách.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pro injekci: 4 mg (volná základna) topotekanu jako světle žlutý až nazelenalý lyofilizovaný prášek v jednodávkové lahvičce pro rekonstituci.

Skladování a manipulace

Hycamtin Pro injekci se dodává jako sterilní lyofilizovaná pufrovaná pufrovaná světle žlutá až nazelenalý prášek pro rekonstituci ve 4-mg (volné základně) jednodávkové lahvičky.

NDC 0078-0674-61 (balíček 1)

Uložte mezi 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ] v původním kartonu. Chránit před světlem.

Hycamtin for injection is a cytotoxic drug. Follow applicable handling and disposal procedures.

Distribuováno od: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revidováno: září 2018

Vedlejší účinky na hycamtin

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Myelosuprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Intersticiální onemocnění plic [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Extravazace a poškození tkání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

The data in Warnings and Precautions reflect exposure to HYCAMTIN for injection from eight trials in which 879 patients with ovarian cancer or small cell lung cancer (SCLC) received HYCAMTIN for injection 1.5 mg/m² by intravenous infusion daily for 5 consecutive days starting on Day 1 of a 21 day cycle and from one trial (Study GOG 0179) in which 147 patients with cervical cancer received HYCAMTIN for Injekce 0,75 mg/m² intravenózní infuzí denně ve dnech 1 2 a 3 s cisplatinou 50 mg/m² intravenózní infuzí v den 1 21denního cyklu.

Rakovina vaječníků

Bezpečnost hycamtinu pro injekci byla hodnocena v randomizované studii provedené u 226 pacientů s metastatickým rakovinou vaječníků (studie 039) [viz viz Klinické studie ]. Table 1 shows the incidence of Grade 3 and 4 hematologic and non-hematologic adverse reactions that occurred in patients receiving Hycamtin for injection.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u větší nebo rovné 5% pacientů s rakovinou vaječníků ve studii 039

Rakovina plic s malými buňkami (SCLC)

Bezpečnost hycamtinu pro injekci byla hodnocena v randomizované srovnávací studii u pacientů s opakujícím se nebo progresivní SCLC (studie 090) [Viz viz Klinické studie ]. Table 2 shows the Grade 3 or 4 hematologic and non-hematologic adverse reactions in patients with SCLC.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u větší nebo rovné 5% pacientů s rakovinou plic s malými buňkami ve studii 090

Hepatobiliární poruchy u rakoviny plic vaječníků a malých buněk

Na základě kombinovaných zkušeností 453 pacientů s metastatickým rakovinou vaječníků a 426 pacientů s SCLC léčeným hykamtinem pro injekční stupeň 3 nebo 4 se zvyšuje aspartát transamináza (AST) nebo alanin transamináza (ALT) (ALT) došlo u 4% a ke zvýšeným bilirubinu došlo k méně než 2%.

Rakovina děložního čípku

Bezpečnost hycamtinu pro injekci byla hodnocena ve srovnávací studii hykamtinu s cisplatinou versus cisplatina jako jediné činidlo u pacientů s rakovinou děložního čípku (Studie GOG 0179). Tabulka 3 ukazuje hematologické a nehematologické nežádoucí účinky u pacientů s rakovinou děložního čípku.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u větší nebo rovné 5% pacientů s rakovinou děložního čípku (rozdíl mezi ramenem ≥ 2%)^a Ve studii Gog 0179

Zážitek z postmarketingu

Následující reakce byly identifikovány během použití hycamtinu po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Krev a lymfatický systém : těžké krvácení (ve spojení s trombocytopenií)

Přecitlivělost : alergické projevy anafylaktoidní reakce Angioedém

Gastrointestinal : Bolest břicha potenciálně spojená s neutropenickou enterocolitidou gastrointestinální perforace

Plicní : Intersticiální onemocnění plic

Kůže a podkožní tkáň : Těžká dermatitida vážně

Obecné a správní podmínky na místě : Zánět sliznice extravazace

Lékové interakce pro hycamtin

Žádné informace

Varování pro hycamtin

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro hycamtin

Myelosuprese

Hycamtin can cause severe myelosuppression.

Jediný agent

Neutropenie stupně 4 se vyskytla u 78% z 879 pacientů se střední dobou trvání 7 dnů a byla nejčastější během cyklu 1 (58% pacientů). Neutropenie stupně 4 spojené s infekcí došlo u 13% a febrilní neutropenie došlo u 5%. Sepse se vyskytla u 4% pacientů a byla fatální u 1%. Trombocytopenie třídy 4 se vyskytla u 27% se střední dobou trvání 5 dnů. Anémie třídy 3 nebo 4 se vyskytla u 37% pacientů.

Kombinace s cisplatinou

Neutropenie stupně 4 se vyskytla u 48% a trombocytopenie třídy 4 se vyskytla u 7% ze 147 pacientů. Anémie třídy 3 nebo 4 se vyskytla u 40% pacientů.

Topotecan může způsobit fatální tyflitidu (neutropenická enterocolitida). Zvažte možnost tyflitidy u pacientů, kteří vystupují s horečnou neutropenií a bolestí břicha.

Podávejte první cyklus hycamtinu pro injekci pouze pacientům s počtem neutrofilů výchozího hodnoty větší než nebo roven 1500/mm3 a počet destiček větší než nebo roven 100000/mm³. Během léčby často monitoruje krevní počet. Srážku a snižování dávky hycamtinu pro injekci na základě počtu destiček a hladin hemoglobinu [viz viz hladiny hemoglobinu [viz Dávkování a podávání ].

Intersticiální onemocnění plic

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) včetně úmrtí může dojít u hykamtinu. Mezi základní rizikové faktory patří historie ILD plicní fibrózy rakoviny plic hrudního záření a použití pneumotoxických léčiv nebo faktorů stimulujících kolonie. Monitorujte plicní příznaky svědčící o ILD. Pokud je potvrzena ILD, trvale přesahujte hycamtin pro injekci.

Extravazace a poškození tkáně

K injekci může dojít k extravazaci včetně závažných případů s hykamtinem. Pokud dojde k příznakům nebo příznakům extravazace, okamžitě zastavte podávání hycamtinu pro injekční postupy a doporučené postupy pro správu [viz viz Nežádoucí účinky ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě údajů o zvířatech může hykamtin způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Topotekan způsobil embryolethalitu fetotoxicitu a teratogenitu u potkanů ​​a králíků, když se podávali během organogeneze. Poraďte ženám o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se samicům reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hycamtinu pro injekci. Poraďte muži s partnerkou reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby hycamtinem pro injekci a po dobu 3 měsíců po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Testování karcinogenity topotekanu nebylo provedeno. Je známo, že topotecan je genotoxický pro savčí buňky a je pravděpodobným karcinogenem. Topotecan byl mutagenní pro L5178Y myší lymfomové buňky a klastogenní na kultivované lidské lymfocyty s metabolickou aktivací a bez ní. Bylo také klastogenní pro myší kostní dřeň. Topotecan nezpůsobil mutace v bakteriálních buňkách.

Topotecan podávaný ženským potkanům před pářením při intravenózní dávce 1,4 mg/m² [přibližně rovnou klinické dávce založené na povrchu těla (BSA)] způsobila superovulaci pravděpodobně související s inhibicí folikulární sítě. Tato dávka poskytovaná těhotným ženským potkanům také způsobila zvýšenou ztrátu před implantací. Studie u psů podávaných při intravenózní dávce 0,4 mg/m² (asi 0,25násobek klinické dávky založené na BSA) topotekanu denně po dobu jednoho měsíce naznačují, že léčba může způsobit zvýšení incidence vícejaderovaných spermatogoniálních obřích buněk ve varlatech.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě údajů o zvířatech a jeho mechanismu účinku může hykamtin způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. V těhotenství neexistují žádná dostupná klinická data o použití hycamtinu. Topotecan způsobil embryolethalitu fetotoxicita a teratogenitu u potkanů ​​a králíků, když byla podána během organogeneze v dávkách podobných klinické dávce (viz viz Data ). Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod.

V americké obecné populaci je riziko na pozadí hlavních vrozených vad 2% až 4% a potrat je 15% až 20% klinicky uznávaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

U králíků intravenózní dávka 0,10 mg/kg/den [přibližně rovná klinické dávce 1,5 mg/m² založená na povrchu těla (BSA)] dané ve dnech 6 až 20 těhotenství způsobila embryální embryoletulitu a sníženou hmotnost plodu a fetální tělesné hmotnosti. U potkanů ​​intravenózní dávka 0,23 mg/kg/den (přibližně rovná klinické dávce 1,5 mg/m² založená na BSA), která byla podána po dobu 14 dnů před pářením 6. den těhotenství v den těhotenství 6. denní resorpční mikroftalmií před implantačními ztrátou a mírnou mateřskou toxicitou. Podávání intravenózní dávky 0,10 mg/kg/den (asi polovina klinické dávky 1,5 mg/m² založená na BSA) podávaná potkanům ve dnech 6 až 17 těhotenství způsobila zvýšení úmrtnosti po implantaci. Tato dávka také způsobila zvýšení celkových malformací plodu. Nejčastější malformace byly oka (mikrofthalmia anophthalmia růžová růst kovobomu sítnice ektopického oběžné dráhy sítnice) lebky a obratlů.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti topotekanu nebo jeho metabolitů v lidském mléce nebo jejich účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Laktační krysy vylučují vysoké koncentrace topotekanu v mléce (viz Data ).

Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených kojenců radí ženám, aby se během léčby hykamtinem pro injekci a po dobu poslední dávky 1 týdně po poslední dávce nebraly kojení.

Data

Po intravenózním podání topotekanu na kojící krysy v dávce 4,72 mg/m² (přibližně dvakrát 1,5 mg/m² klinická dávka založená na BSA) na koják potkanů ​​byla vylučována do mléka až 48krát vyšší než v plazmě.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Ověřte těhotenství status žen reprodukčního potenciálu před zahájením injekce hycamtin [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Antikoncepce

Hycamtin can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Použití v konkrétních populacích ].

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby hykamtinem pro injekci a po dobu 6 měsíců po poslední dávce.

Muži

Hycamtin may damage spermatozoa resulting in possible genetic and fetal abnormalities. Advise males with a female partner of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Hycamtin for injection and for 3 months after the last dose [see Neklinická toxikologie ].

Neplodnost

Ženy

Hycamtin can have both acute and long-term effects on fertility [see Neklinická toxikologie ].

Muži

Účinky na spermatogenezi se vyskytly u zvířat podávaných topotecan [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z 879 pacientů s metastatickým rakovinou vaječníků nebo rakovinou plic s malými buňkami v klinických studiích s hycamtinem pro injekci 32% bylo ve věku 65 let a starší, zatímco 3,8% bylo ve věku 75 let a starší. Ze 140 pacientů s relapsovaným nebo refrakterním rakovinou děložního čípku v klinických studiích s hykamtinem pro injekci, kteří dostávali hycamtin s cisplatinou v randomizované klinické studii 6%, bylo ve věku 65 let a starších, zatímco 3% bylo ve věku 75 let a starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty.

Poškození ledvin

Snižte dávku hycamtinu pro injekci u pacientů s CLCR 20 až 39 ml/min [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ]. No dosage adjustment is recommended for patients with CLcr greater than or equal to 40 mL/min. Insufficient data are available in patients with CLcr less than 20 mL/min to provide a dosage recommendation for Hycamtin for injection.

Informace o předávkování hycamtin

U pacientů dostávajících intravenózní topotekan došlo k předávkování (až 10krát z doporučené dávky). Primární komplikací předávkování je myelosuprese. Zvýšená jaterní enzymy mukozitida gastrointestinální toxicita a toxicita kůže se vyskytly s předávkováním. Pokud je podezření na předávkování, monitorujte pacienta úzce pro myelosupresi a podle potřeby zavede opatření na podpůrnou péči.

Kontraindikace pro hycamtin

Hycamtin is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions to topotecan. Reactions have included anaphylactoid reactions [see Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Hycamtin

Mechanismus působení

Topoisomeráza I uvolňuje torzní napětí v DNA indukcí reverzibilních jednovláknových zlomů. Topotecan se váže na komplex topoisomerázy I-DNA a zabraňuje opětovnému ligaci těchto jednořetězcových zlomů. Předpokládá se, že cytotoxicita topotekanu je způsobena poškozením dvojitého řetězce DNA způsobené během syntézy DNA, když replikační enzymy interagují s ternárním komplexem vytvořeným topotekanovou topoisomerázou I a DNA. Savčí buňky nemohou tyto dvouřetězcové zlomy účinně opravit.

Farmakokinetika

Po podání hycamtinu pro injekci v dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² (0,1 až 0,3násobek doporučené dávky jednoho činidla) podávané jako 30minutová infuzní oblast pod křivkou (AUC) se úměrně zvyšuje s dávkou.

Rozdělení

Vazba proteinu topotekanu je přibližně 35%.

Odstranění

Terminální poločas topotekanu je 2 až 3 hodiny po intravenózní podání.

Metabolismus

Topotecan podléhá reverzibilní hydrolýze jeho farmakologicky aktivní laktonové skupiny závislou na pH. Při pH menší nebo rovné 4 je lakton přítomen výhradně, zatímco při fyziologickém pH převládá forma hydroxy-kyseliny otevřená kruhem. Topotecan je metabolizován na N-demethylovaný metabolit in vitro. Poměr průměrného metabolitu: rodičovského AUC byl asi 3% pro celkový topotekanový a topotekanový lakton po intravenózním podání.

Vylučování

Celkové zotavení celkového topotekanu a jeho N-desmethyl metabolitu v moči a stolici po dobu 9 dnů v průměru bylo 73% ± 2% po intravenózní dávce. Průměrné hodnoty 51% ± 3% jako celkový topotekan a 3% ± 1%, protože Ndesmethylpotekan byly vylučovány v moči. Fekální eliminace celkového topotekanu představovala 18% ± 4%, zatímco fekální eliminace N-desmethylpotekanu byla 1,7% ± 0,6%. V moči byl identifikován metabolit O-glukuronidace topotekanu a N-desmethylpotekanu.

Konkrétní populace

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu na základě věkového pohlaví nebo jaterního poškození po intravenózním podání.

Pacienti s poškozením ledvin

Ve srovnání s pacienty s CLCR (vypočteno metodou Cockcroft-Gault s použitím ideální tělesné hmotnosti) větší než 60 ml/min v plazmě topotekan laktonu se snížila o 33% u pacientů s CLCR 40-60 ml/min a snížila se o 65% u pacientů s CLCR 20-39 ml/min. Účinek na farmakokinetiku topotecan u pacientů s CLCR menší než 20 ml/min není znám [viz viz [viz Dávkování a podávání ].

Studie interakce léčiva

Klinické studie

Při společném podání cisplatiny nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny ve farmakokinetice topotekanu.

U pacientů s topotekanem nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny ve farmakokinetice volné platiny.

Výhody extraktu jelenového parohu

Studie in vitro

Topotecan neinhibuje CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E CYP3A nebo CYP4A nebo DIHYDROPYrimidin Dehydrogenáza.

Klinické studie

Rakovina vaječníků

Účinnost hycamtinu pro injekci byla hodnocena ve dvou klinických studiích u 223 pacientů s metastatickým karcinomem vaječníků. Všichni pacienti měli onemocnění, které se opakovaly nebo nereagovaly na režim obsahující platinu. Pacienti v těchto studiích dostali počáteční dávku 1,5 mg/m² jako intravenózní infuze po dobu 5 po sobě jdoucích dnů počínaje 1. dnem 21denního cyklu.

Jedna studie (studie 039) byla randomizovaná studie s 112 pacienty, kteří dostávali hykamtin pro injekci, a 114 pacientů, kteří dostávali paclitaxel (175 mg/m² intravenózně po 3 hodiny v den 1 denního cyklu). Všichni pacienti měli recidivující rakovinu vaječníků po režimu obsahujícím platinu nebo neodpověděli na alespoň 1 předchozí režim obsahující platinu. Pacienti, kteří nereagovali na zkušební terapii nebo kteří postupovali, by mohli být podrobeni alternativní léčbě. Měření výsledku účinnosti byla doba trvání odezvy odezvy na progresi a celkové přežití (OS).

Výsledky studie neprokázaly statisticky významné zlepšení doby odezvy doba odezvy na progresi a OS, jak je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4: Účinnost má za následek rakovinu vaječníků ve studii 039

Střední čas na reakci byl 7,6 týdnů (3,1 týdnů až 5 měsíců) s hykamtinem pro injekci ve srovnání s 6 týdny (2,4 týdnů až 4,1 měsíce) s paclitaxelem. Ve fázi křížení 13% z 61 pacientů, kteří dostávali hykamtin po paclitaxelu, měl částečnou odpověď a 10% ze 49 pacientů, kteří dostali paclitaxel po hycamtinu, mělo odpověď (2 úplné odpovědi).

Hycamtin for injection was active in ovarian cancer patients who had developed resistance to platinum-containing therapy defined as tumor progression while on or tumor relapse within 6 months after completion of a platinum-containing regimen. One complete and 6 partial responses were seen in 60 patients for a response rate of 12%. In the same trial there were no complete responders and 4 partial responders on the paclitaxel arm for a response rate of 7%.

Hycamtin for injection was also studied in an open-label non-comparative trial in 111 patients with recurrent ovarian cancer after treatment with a platinum-containing regimen or who had not responded to 1 prior platinum-containing regimen. The response rate was 14% (95% CI: 7% 20%). The median duration of response was 5 months (4.6 weeks to 9.6 months). The time to progression was 2.6 months (5 days to 1.4 years). The median survival was 1.3 years (1.4 weeks to 2.2 years).

Rakovina plic s malými buňkami

Účinnost hycamtinu pro injekci byla hodnocena u 426 pacientů s recidivujícím nebo progresivním rakovinou plic s malými buňkami (SCLC) v randomizované srovnávací studii a ve 3 pokusech s jedním ramenem.

Randomizovaná srovnávací studie

V randomizované srovnávací studii bylo 211 pacientů randomizováno 1: 1, aby dostávali hycamtin pro injekci (1,5 mg/m² jednou denně intravenózně po dobu 5 dnů počínaje 1. dnem 21denního cyklu) nebo Cav (cyklofosfamid 1000 mg/m² doxorubicin 45 mg/m² vincristin 2 mg se postupně podává v den 21 dnů). Všichni pacienti byli považováni za citlivé na chemoterapii první linie (respondenti, kteří poté následně postupovali více než nebo rovnou 60 dnů po dokončení terapie první linie). Celkem 77% pacientů léčených hykamtinem pro injekci a 79% pacientů léčených CAV dostávalo platinu/etoposid s jinými činidly nebo bez nich jako chemoterapii první linie. Měření výsledku účinnosti byla celková doba odezvy odezvy do doby trvání pro progresi nebo OS.

Výsledky studie neprokázaly statisticky významné zlepšení doby odezvy odezvy na dobu progresi nebo OS, jak je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5: Účinnost má za následek u pacientů s rakovinou plic citlivých na malé buňky na chemoterapii první linie ve studii 090

Střední čas na reakci byl v obou ramenech podobný: hycamtin 6 týdnů (2,4 týdnů až 3,6 měsíce) oproti CAV 6 týdnů (5,1 týdnů až 4,2 měsíce).

Změny na stupnici symptomů související s nemocí jsou uvedeny v tabulce 6. Je třeba poznamenat, že ne všichni pacienti měli všechny příznaky ani všichni pacienti na všechny otázky reagovali. Každý příznak byl hodnocen na 4 kategorické stupnici s zlepšením definovaným jako změna v 1 kategorii z výchozí hodnoty utrpěla ve 2 kurzech. Omezení interpretace stupnice hodnocení a odpovědí vylučují formální statistickou analýzu.

Tabulka 6: Zlepšení příznaků^a U pacientů s rakovinou plic s malými buňkami ve studii 090

Pokusy s jedním ramenem

Hycamtin for injection was also studied in three open-label non-comparative trials (Studies 014 092 and 053) in a total of 319 patients with recurrent or progressive SCLC after treatment with first-line chemotherapy. In all three trials patients were stratified as either sensitive (responders who then subsequently progressed greater than or equal to 90 days after completion of first-line therapy) or refractory (no response to first-line chemotherapy or who responded to first-line therapy and then progressed within 90 days of completing first-line therapy). Response rates ranged from 11% to 31% for sensitive patients and 2% to 7% for refractory patients. Median time to progression and median survival were similar in all three trials and the comparative trial.

Rakovina děložního čípku

Účinnost hycamtinu pro injekci byla hodnocena ve vícececentrové randomizované (1: 1) studii s otevřeným znakem (studie GOG 0179) provedených u 147 pacientů s histologicky potvrzenou fází IV-B opakující se nebo přetrvávající rakovina děložního čípku, která není považována za přístupné léčebné léčbě a/nebo zářením. Pacienti byli randomizováni na hykamtin pro injekci (0,75 mg/m² jednou denně intravenózně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů počínaje 1. dnem 21denního cyklu) s cisplatinou (50 mg/m² intravenózně v den 1) nebo cisplatinou jako jediným činidlem. Padesát šest procent pacientů léčených hykamtinem s cisplatinou a 56% pacientů léčených cisplatinou dostalo předchozí cisplatina s jinými činidly nebo bez nich jako chemoterapii první linie. Měření výsledku účinnosti bylo OS.

Střední OS způsobilých pacientů, kteří dostávají hykamtin s cisplatinou, byl 9,4 měsíce (95% CI: 7,9 11,9) ve srovnání s 6,5 měsíci (95% CI: 5,8 8,8) u pacientů randomizovaných na cisplatinu samotnou s hodnotou p-hodnoty p-hodnoty 0,033 (úroveň záznamu byla 0,044 po úpravě pro protim analýzu). Neupravený poměr rizika pro OS byl 0,76 (95% CI: 0,59 0,98).

Obrázek 1: Kaplan-Meier křivky pro celkové přežití u rakoviny děložního čípku ve studii Gog 0179

Reference

1. nebezpečné léky OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdugs/index.html.

Informace o pacientovi pro hycamtin

Myelosuprese

Informujte pacienty, že hycamtin snižuje počet krevních buněk, jako jsou destičky bílých krvinek a červené krvinky. Poraďte pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o horečku další známky infekce nebo krvácení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Intersticiální onemocnění plic (ILD)

Informujte pacienty o rizicích závažných ILD. Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, aby nahlásili nové nebo zhoršující se příznaky dýchacích cest [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu a mužů s partnery reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod. Poraďte se ženám, aby kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče, pokud otěhotní nebo pokud je těhotenství podezřelé během léčby hycamtinem pro injekci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hycamtinu pro injekci [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte muži s partnerkou reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hycamtinu pro injekci [viz viz Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby během léčby a po dobu poslední dávky hycamtinu ukončily kojení, pro injekci [viz viz viz [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Poraďte pacientům mužů a žen o potenciálním riziku zhoršené plodnosti [viz Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Astenia And Únava

Poraďte se pacientům, že hycamtin pro injekci může způsobit astenii nebo únavu. Tyto příznaky mohou narušit schopnost bezpečně řídit nebo provozovat stroje.