VAROVÁNÍ

Život ohrožující nežádoucí účinky

Hepatotoxicita

Obecná populace: U pacientů, kteří dostávali valproát a jeho deriváty, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být provedeny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců [viz varování a OPATŘENÍ ].

Děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména u dětí na více antikonvulzivech, které mají vrozené metabolické poruchy, které mají těžké poruchy záchvatů doprovázeny mentální retardací a těmi s organickou mozkovou chorobou. Když se v této skupině pacientů používá depakote ER, měl by být použit s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. Incidence fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje ve progresivně starších skupinách pacientů.

Pacienti s mitochondriálním onemocněním: Existuje zvýšené riziko akutního selhání jater indukovaného valproátu a výsledné úmrtí u pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi DNA genu mitochondriální DNA polymerázy y (Polg) (např. Alpers Huttenlocher syndrom). Depakote ER je kontraindikována u pacientů, o nichž je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi Polg a děti mladší dva roky, kteří jsou klinicky podezřelí z mitochondriální poruchy [viz viz Kontraindikace ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote ER should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote ER for the development of acute liver injury with regular clinical assessments a serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Riziko plodu

Valproát může způsobit hlavní vrozené malformace, zejména defekty nervové trubice (např. Spina bifida). Kromě toho může valproát způsobit snížené skóre IQ po expozici dělohy.

Valproát je proto kontraindikován u těhotných žen léčených pro profylaxi migrény [viz Kontraindikace ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or bipolární porucha if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud není droga nezbytná pro řízení jejího zdravotního stavu. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí (např. Migréna). Ženy by měly používat účinnou antikoncepci při používání valproate [viz varování a OPATŘENÍ ].

A Průvodce léky Popis rizik valproátu je k dispozici pro pacienty [viz Informace o pacientu ].

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Případy byly hlášeny krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je diagnostikována pankreatitida, měla by být valproát běžně přerušena. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena jako klinicky indikována [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Depakote je

Divalproex sodík je stabilní sloučenina koordinace složená z valproátu sodného a kyseliny valproové v molárním vztahu 1: 1 a vytvořená během částečné neutralizace kyseliny valproové s 0,5 ekvivalentem hydroxidu sodného. Chemicky se označuje jako vodík sodný (2-propylpentanoát). Divalproex sodík má následující strukturu:

Divalproex sodík se vyskytuje jako bílý prášek s charakteristickým zápachem.

Depakote ER 250 a 500 mg tablets are for oral administration. Depakote ER tablets contain Divalproex sodík in a once-a-day extended-release formulation equivalent to 250 a 500 mg of valproic acid.

Neaktivní ingredience

Depakote ER 250 a 500 mg tablet: FD&C Blue No. 1 hypromellose lactose microcrystalline cellulose polyethylene glycol potassium sorbate propylene glycol silicon dioxide titanium dioxide a triacetin.

Kromě toho 500 mg tablet obsahují oxid železa a polydextrózu.

Splňuje test rozpuštění USP 2.

Použití pro Depakote je

Mánie

Depakote ER is a valproate a is indicated for the treatment of acute manic or mixed episodes associated with bipolární porucha with or without psychotic features. A manic episode is a distinct period of abnormally a persistently elevated expansive or irritable mood. Typical symptoms of mania include pressure of speech motor hyperactivity reduced need for sleep flight of ideas graiosity poor judgment aggressiveness a possible nepřátelství. A mixed episode is characterized by the criteria for a manic episode in conjunction with those for a major depressive episode (depressed mood loss of interest or pleasure in nearly all activities).

Účinnost depakote ER je částečně založena na studiích depakote (divalproex sodík zpožděné uvolňování) v této indikaci a byla potvrzena ve 3týdenní studii s pacienty, kteří splňují kritéria DSM-IV TR pro bipolární I poruchu manic nebo smíšeného typu, kteří byli hospitalizováni pro akutně Klinické studie ].

Účinnost valproátu pro dlouhodobé použití v mánii, tj. Více než 3 týdny nebyla prokázána v kontrolovaných klinických studiích. Poskytovatelé zdravotní péče, kteří se rozhodnou používat Depakote ER po delší dobu, by proto měli pro jednotlivého pacienta neustále přehodnotit dlouhodobé riziko přínosů léku.

Epilepsie

Depakote ER is indicated as monotherapy a adjunctive therapy in the treatment of adult patients a pediatric patients down to the age of 10 years with complex partial seizures that occur either in isolation or in association with other types of seizures. Depakote ER is also indicated for use as sole a adjunctive therapy in the treatment of Jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti in adults a children 10 years of age or older a adjunctively in adults a children 10 years of age or older with multiple seizure types that include absence seizures.

Jednoduchá nepřítomnost je definována jako velmi krátké zakalení senzoria nebo ztráta vědomí doprovázená určitými zobecněnými epileptickými výbojemi bez jiných detekovatelných klinických příznaků. Složitá nepřítomnost je termín používaný, když jsou přítomny i jiné znaky.

Migréna

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine bolest hlavys. There is no evidence that Depakote ER is useful in the acute treatment of migraine bolest hlavys.

Důležitá omezení

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch neuronových trubic a dalších hlavních vrozených malformací, které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměly být použity k léčbě žen s epilepsií nebo bipolární poruchou, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky nedokázaly poskytovat přiměřenou kontrolu příznaků nebo jinak nepřijatelné. Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Informace o poradenství pro pacienta ].

Pro profylaxi migrénní bolesti hlavy je Depakote ER kontraindikována u žen, které jsou těhotné a u žen s plodným potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz Kontraindikace ].

Dávkování pro Depakote je

Depakote ER is an extended-release product intended for once-a-day oral administration. Depakote ER tablets should be swallowed whole a should not be crushed or chewed.

Mánie

Depakote ER tablets are administered orally. The recommended initial dose is 25 mg/kg/day given once daily. The dose should be increased as rapidly as possible to achieve the lowest therapeutic dose which produces the desired clinical effect or the desired range of plasma concentrations. In a placebo-controlled clinical trial of acute mania or mixed type patients were dosed to a clinical response with a trough plasma concentration between 85 a 125 mcg/mL. The maximum recommended dosage is 60 mg/kg/day.

Z kontrolovaných pokusů není k dispozici žádný důkaz, který by vedl lékaře v dlouhodobějším řízení pacienta, který se zlepšuje během léčby akutní manické epizody. I když je obecně dohodnuto, že farmakologická léčba nad rámec akutní reakce v mánii je žádoucí jak pro udržení počáteční reakce, tak pro prevenci nových manických epizod, neexistují žádná data, která by podporovala výhody depakote v tak dlouhodobější léčbě (tj. Po 3 týdnech).

Epilepsie

Depakote ER (Divalproex sodík) extended-release tablets are administered orally a must be swallowed whole. As Depakote ER dosage is titrated upward concentrations of clonazepam diazepam ethosuximide lamotrigine tolbutamide phenobarbital carbamazepine a/or phenytoin may be affected [see Lékové interakce ].

Složité částečné záchvaty

Pro dospělé a děti ve věku 10 let nebo starší.

Monoterapie (počáteční terapie)

Depakote ER has not been systematically studied as initial therapy. Patients should initiate therapy at 10 to 15 mg/kg/day. The dosage should be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

Pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových koncentracích plazmatu varu varud nad 110 mcg/ml u žen a 135 mcg/ml u mužů. Přínos zlepšené kontroly záchvatů s vyššími dávkami by měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nežádoucích účinků.

Konverze na monoterapii

Pacienti by měli iniciovat terapii při 10 až 15 mg/kg/den. Dávka by měla být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou nebo nejsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 -100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den.

Současná dávka antiepilepsie (AED) může být běžně snížena přibližně o 25% každé 2 týdny. Tato redukce může být zahájena zahájením terapie depakote ER nebo zpožděna o 1 až 2 týdny, pokud existuje obava, že záchvaty pravděpodobně dojde ke snížení. Rychlost a trvání stažení doprovodného AED může být velmi variabilní a pacienti by měli být během tohoto období pečlivě sledováni pro zvýšenou frekvenci záchvatů.

Doplňková terapie

Depakote ER may be added to the patient's regimen at a dosage of 10 to 15 mg/kg/day. The dosage may be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

Ve studii doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty, u kterých pacienti dostávali buď karbamazepin nebo fenytoin, kromě valproátu bez úpravy karbamazepinu nebo fenytoinové dávky [viz viz viz [viz viz Klinické studie ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Lékové interakce ].

Jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti

Doporučená počáteční dávka se 15 mg/kg/den zvyšuje v týdenních intervalech o 5 až 10 mg/kg/den, dokud nebudou kontrolovány záchvaty nebo další zvýšení vedlejších účinků. Maximální doporučená dávka je 60 mg/kg/den.

Dobrá korelace nebyla stanovena mezi koncentracemi denní dávky séra a terapeutickým účinkem. Terapeutická koncentrace séra valproátu pro většinu pacientů se záchvaty nepřítomnosti se však pohybuje v rozmezí od 50 do 100 mcg/ml. Někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími koncentracemi séra [viz Klinická farmakologie ].

Protože dávkování depakote er je titrováno vzestupné koncentrace krve fenobarbitálu a/nebo fenytoinu [viz viz Lékové interakce ].

Antiepilepsie léčiva by neměla být náhle přerušena u pacientů, u nichž je lék podáván, aby se zabránilo hlavním záchvatům z důvodu silné možnosti srážení stavu epilepticus s doprovodnou hypoxií a ohrožení života.

Migréna

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine bolest hlavys in adults.

Doporučená počáteční dávka je 500 mg jednou denně po dobu 1 týdne, poté se jednou denně zvyšuje na 1000 mg. Ačkoli dávky jiné než 1000 mg jednou denně depakote ER nebyly u pacientů s migrénou hodnoceny účinný rozsah dávky depakote (tablety zpožděného uvolňování sodíku DivalProex) u těchto pacientů je 500-1000 mg/den. Stejně jako u jiných produktů valproátu by měly být individualizované dávky depakote er a může být nutné nastavení dávky. Pokud by pacient vyžadoval menší úpravy dávky, než je k dispozici u Depakote ER Depakote, místo toho by se místo toho použila.

Konverze z Depakote na Depakote je

U dospělých pacientů a pediatrických pacientů ve věku 10 let nebo starších s epilepsií by měla být dříve denně podávána depakote depakote ER pomocí dávky o 8 až 20% vyšší než celková denní dávka Depakote (tabulka 1). U pacientů, jejichž depakote celková denní dávka nelze přímo převést na zvažování depakote ER, může být podána na uvážení lékaře, aby zvýšila depakote pacienta Depakote celková denní dávka na další vyšší dávkování před převedením na příslušnou denní dávku Depakote ER.

Tabulka 1: Převod dávky

Neexistují dostatečné údaje, které umožňují doporučení konverzního faktoru pro pacienty s dávkami depakote nad 3125 mg/den. Koncentrace CMIN v plazmě valproátu pro průměrně depakote er jsou ekvivalentní depakote, ale po přeměně se mohou lišit u pacientů. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 až 100 mcg/ml) [viz viz Klinická farmakologie ].

Obecná dávkovací rada

Dávkování u starších pacientů

V důsledku snížení nevázané vůle valproátu a možná větší citlivosti na somnolenci u starších osob by měla být u těchto pacientů snížena počáteční dávka. Počáteční dávky u starších osob nižších než 250 mg lze dosáhnout pouze použitím Depakote. Dávkování by se mělo zvyšovat pomaleji a s pravidelným monitorováním pro dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochouncí by mělo být zvažováno snížení dávky nebo přerušení valproátu. Konečná terapeutická dávka by měla být dosažena na základě jak snášenlivosti, tak klinické odpovědi [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nežádoucí účinky související s dávkou

Frekvence nepříznivých účinků (zejména zvýšených jaterních enzymů a trombocytopenie) může být související s dávkou. Zdá se, že pravděpodobnost trombocytopenie se výrazně zvyšuje při celkových koncentracích valproátu ≥ 110 mcg/ml (ženy) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Podráždění

Pacienti, kteří zažívají G.I. Podávání léčiva může těžit z podávání léku s potravinami nebo pomalým vytvořením dávky z počáteční nízké úrovně.

Dodržování

Pacienti by měli být informováni o tom, že depakote ER každý den užívají podle předepsaného. Pokud je dávka vynechána, měla by se brát co nejdříve, pokud není téměř čas na další dávku. Pokud je dávka přeskočena, neměl by se pacient při další dávce zdvojnásobit.

Dávkování u pacientů užívajících rufinamid

Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Lékové interakce ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Depakote ER 250 mg Obsahuje divalproex sodík ekvivalentní 250 mg kyseliny valproové v každé tabletě a je k dispozici jako:

• Bílé ovaloidní tablety s logem A a kódem HF
• Bílé ovaloidní tablety s kódem HF

Depakote ER 500 mg Obsahuje divalproex sodík ekvivalentní 500 mg kyseliny valproové v každé tabletě a je k dispozici jako:

• Šedé ovaloidní tablety s logem a kódem HC
• Šedé ovaloidní tablety s kódem HC

Skladování a manipulace

Depakote ER 250 mg je k dispozici jako bílé ovaloidní tablety obsahující divalproex sodík ekvivalent 250 mg kyseliny valproové v každé tabletě v následujících velikostech balíků:

Lahve 100 tablet s logem A a kódem HF - NDC 0074-3826-13
Lahve 100 tablet s kódem HF - NDC 0074-7401-13

Depakote ER 500 mg je k dispozici jako šedé ovaloidní tablety obsahující divalproex sodík ekvivalent 500 mg kyseliny valproové v každém tabletu v následujících velikostech balení:

Lahve 100 tablet s logem A a kódem HC - NDC 0074-7126-13
Lahve 100 tablet s kódem HC - NDC 0074-7402-13
Lahve 500 tablet s logem a kódem HC - NDC 0074-7126-53
Balíčky dávky jednotek po 100 tabletech s logem A a kódem HC - NDC 0074-7126-11

Doporučené úložiště

Ukládat tablety při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vyrobeno: Depakote ER tablety: 250 mg je MFD. Autor: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 500 mg je MFD. Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA nebo Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 pro Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Depakote zpožděné tablety: MFD. Autor: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 pro Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Depakote Sprinkle Capsules: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revidováno: Mar 2024

Vedlejší účinky for Depakote ER

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Jaterní selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vrozené vady [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Snížené IQ po expozici dělohy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperammonemická encefalopatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Sebevražedné chování a myšlenky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Krvácení a další hematopoetické poruchy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypotermie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivitní reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Somnolence u starších lidí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Informace o dětských nežádoucích účincích jsou uvedeny v části 8.

Mánie

Výskyt událostí s léčbou byl zjištěn na základě kombinovaných údajů ze dvou tří týdenních placebem kontrolovaných klinických studií depakote ER při léčbě manických epizod spojených s bipolární poruchou.

Tabulka 3 shrnuje tyto nežádoucí účinky hlášené u pacientů v těchto studiích, kde míra incidence ve skupině ošetřené ER Depakote byla větší než 5% a větší než výskyt placeba.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené> 5% pacientů ošetřených Depakote během placebem kontrolovaných studií akutní mánie¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1% pacientů léčených ER ošetřeným ER v kontrolovaných klinických studiích:

Tělo jako celek: Bolest zad zimnice zimnice a hladina léčiva horečky Zvýšená infekce infekce syndromu chřipky plísňová rigidita krku.

Kardiovaskulární systém: ARRYTHMIA Hypertenze Hypotenze posturální hypotenze.

Trávicí systém: Zácpa suchá ústa dysfagie fekální inkontinence nadýmání gastroenteritida glossitida gum krvácení v ústech ulcerace.

Hemický a lymfatický systém: Doba krvácení anémie zvětšila ekchymóza leukopenie.

Metabolické a nutriční poruchy: Hypoproteinémie Periferní edém.

Muskuloskeletální systém: Artrtrosis Myalgia.

Nervový systém: Abnormální agitaci chůze katatonická reakce dysartrií halucinace hypertonia hypokinesie Psychóza reflexy zvýšené poruchy spánku tardivní dyskinezie třes.

Respirační systém: Škytavka Rhinitis.

Kůže a přílohy: Discoid Wolf erythematosus erythema uzelóza furunculosis makulopapulární vyrážka vyrážka Evelus Seborrhea Potí vesiculobulous vyrážka.

Speciální smysly: Konjunktivitida suchých očí narušení očí očí bolest očí fotofobie zvrácená zvrácení.

Urogenitální systém: Infekce cystitidy močová trakt Menstruální porucha vaginitidy.

Epilepsie

Na základě placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro léčbu komplexních částečných záchvatů byl depakote obecně dobře tolerován s většinou nežádoucích účinků hodnocených jako mírný až střední závažnost. Intolerance byla primárním důvodem pro přerušení pacientů ošetřených Depakote (6%) ve srovnání s 1% pacientů ošetřených placebem.

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky léčby-egentu, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů ošetřených depakote a pro které byl výskyt větší než ve skupině s placebem ve studii s doplňkovou terapií pro léčbu komplexních částečných záchvatů. Vzhledem k tomu, že pacienti byli také léčeni jinými antiepilepsickými léky, ve většině případů není možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci depakote a dalších antiepilepsie.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů léčených valproátem během placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty

Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou valproátu, a pro které byl incidence větší než ve skupině s nízkou dávkou v kontrolované studii depakote monoterapie léčby komplexních částečných záchvatů. Vzhledem k tomu, že pacienti byli titrováni z jiného antiepilepsického léčiva během první části studie, není v mnoha případech možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci valproátu a jiných antiepilepsie.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou v kontrolované studii monoterapie valproátu pro komplexní částečné záchvaty¹

Výhody ostropestru a vedlejší účinky

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale méně než 5% z 358 pacientů léčených valproátem v kontrolovaných studiích komplexních částečných záchvatů:

Tělo jako celek: Bolest na zádech bolest na hrudi malátnost.

Kardiovaskulární systém: Palpitace hypertenze tachykardie.

Trávicí systém: Zvýšená nadýmání chuti hemateméze Erukce pankreatitidy periodontální absces.

Hemický a lymfatický systém: Petechia.

Metabolické a nutriční poruchy: SGOT zvýšil SGPT se zvýšil.

Muskuloskeletální systém: Myalgia Twitching Artralgia Leg Cramps myasthenia.

Nervový systém: Úzkostná zmatek Abnormální chůze parestézie Hypertonia incoordination Abnormální sny osobnost porucha osobnosti.

Respirační systém: Kašel sinusitidy zvýšil epistaxi pneumonie.

Kůže a přílohy: Vyrážka Pruritus Dry kůže.

Speciální smysly: Chuť zvrácená zvrácená abnormální vidění hluchota otitis média.

Urogenitální systém: Močová inkontinence vaginitida dysmenorea amenorea močová frekvence.

Migréna

Na základě dvou klinických studií kontrolovaných placebem a jejich dlouhodobé prodloužení valproátu byl obecně dobře tolerován s většinou nežádoucích účinků hodnocených jako mírné až střední závažnosti. Ze 202 pacientů vystavených valproátu v placebem kontrolovaných studiích 17% přerušilo intoleranci. To je porovnáno s mírou 5% u 81 pacientů s placebem. Včetně dlouhodobého prodloužení studie, nežádoucí účinky, které byly uváděny jako primární důvod pro vysazení o ≥ 1%z 248 pacientů ošetřených valproátem, byly alopecie (6%) nevolnost a/nebo zvracení (5%) přírůstek hmotnosti (2%) třes (1%) (1%) Sgot a/nebo/nebo SGPT (1%).

Tabulka 6 obsahuje ty nežádoucí účinky uváděné u pacientů v placebem kontrolované studii, kde míra incidence ve skupině ošetřené ER Depakote byla větší než 5% a byla větší než u pacientů s placebem.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené> 5% pacientů léčených ER Depakote během migrény placebem kontrolované studie s větším výskytem než pacienti užívající placebo¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale ne více než 5% pacientů léčených ER Depakote as větším výskytem než placebo v placebem kontrolované klinické studii pro profylaxi migrény:

Tělo jako celek: Infekce virového zranění.

Trávicí systém: Zvýšená porucha zubů chuti k jídlu.

Metabolické a nutriční poruchy: Přírůstek hmotnosti otoků.

Nervový systém: Abnormální chůze závratě hypertonia nespavost nervozity Tremor Vertigo.

Respirační systém: Zánět hltanu rhinitis.

Kůže a přílohy: Vyrážka.

Speciální smysly: Vyzvánění.

Tabulka 7 obsahuje ty nežádoucí účinky hlášené u pacientů v placebem kontrolovaných studiích, kde byla míra incidence ve skupině ošetřené valproátem větší než 5% a byla větší než u pacientů s placebem.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené> 5% pacientů ošetřených valproátem během migrény placebem kontrolovaných studií s větším výskytem než pacienti užívající placebo¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale ne více než 5% z 202 pacientů ošetřených valproátem v kontrolovaných klinických studiích:

Tělo jako celek: Bolest na hrudi.

Kardiovaskulární systém: Vazodilatace.

Trávicí systém: Zácpa dry mouth flatulence a stomatitis.

Hemický a lymfatický systém: Ekchymóza.

Metabolické a nutriční poruchy: Periferní edém.

Muskuloskeletální systém: Křeče z nohou.

Nervový systém: Abnormální sny zmatení poruchy řeči a abnormality myšlení.

Respirační systém: Dušnost a sinusitis.

Kůže a přílohy: Pruritus.

Urogenitální systém: Metrorragia.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání Depakote po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Dermatologická: Textura vlasů mění barvu vlasů Změna fotosenzitivity Erythema Multiforme Toxic Epidermal Necrolysis Nail and Nail Bed Poruchy a Stevens-Johnson syndrom.

Psychiatric: Emocionální rozrušení psychózy agrese Psychomotorická hyperaktivita nepřátelství narušení nepřátelství při porušení pozornosti a zhoršení chování.

Neurologické: Paradoxní stvoření Parkinsonism

Uskutečnilo se několik zpráv o akutním nebo subakutním kognitivním poklesu a změnách chování (apatie nebo podrážděnost) s mozkovou pseudoatrofií při zobrazování spojené s valproátovou terapií; Jak kognitivní/behaviorální změny, tak mozková pseudoatrofie se po přerušení valproátu zvrátily částečně nebo plně.

Byly zprávy o akutní nebo subakutní encefalopatii v nepřítomnosti zvýšených hladin amoniaku zvýšené hladiny valproátu nebo změn neuroimagingu. Encefalopatie se po přerušení valproátu zvrátila částečně nebo plně.

Muskuloskeletální: Zlomeniny snížily osteoporózu a slabost osteopenie kostní minerální osteopenie.

Hematologické: Relativní lymfocytóza Makrocytóza Leukopenie získala anomálii Pelger-Huet, včetně makrocytární s nebo bez nedostatek folátu potlačení kostní dřeně Pancytopenie Aplastická anémie agranulocytóza a akutní porfyria.

Endokrinní: Nepravidelné menstruace sekundární amenorea hyperanrogenismus Hirsutismus zvýšil hladinu testosteronu zvětšení prsu Gacakorrhea Bowlid Gland Otok Polycystické vaječní onemocnění snížil koncentrace karnitinu Hyperglycinémie a nevhodnou sekreci Adh.

Byly došlo k vzácným zprávám o syndromu Fanconiho, který se vyskytuje hlavně u dětí.

Metabolismus a výživa: Přibývání na váze.

Reprodukční: Aspermia azoospermie snížila počet spermií sníženou motilitu spermií mužské neplodnosti a abnormální spermatozoa morfologie.

Genitourinární: Infekce močových cest a tubulointersticiální nefritida.

Speciální smysly: Ztráta sluchu.

Ostatní: Alergická reakce anafylaxe vývojová zpoždění bolesti kostí bradykardie a kožní vaskulitida.

Lékové interakce for Depakote ER

Účinky spolupracovních léků na odbavení valproátu

Léky, které ovlivňují úroveň exprese jaterních enzymů, zejména ty, které zvyšují hladiny glukuronosyltransferáz (jako je ritonavir), mohou zvýšit clearance valproátu. Například fenytoin karbamazepin a fenobarbital (nebo primidon) mohou zdvojnásobit vůli valproátu. Pacienti na monoterapii tedy budou mít obecně delší poločas a vyšší koncentrace než pacienti, kteří dostávají polyterapii s antiepilepsii.

Naproti tomu léčiva, která jsou inhibitory izozymů cytochromu P450, např. Lze očekávat, že antidepresiva budou mít malý účinek na clearance valproátu, protože oxidace cytochromu P450 mikrozomální zprostředkovaná je relativně menší sekundární metabolická cesta ve srovnání s glukuronidací a betaoxidací.

Kvůli těmto změnám v clearance monitorování valproátu by měly být zvýšeny koncentrace léčiva, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy léky indukující enzym.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu několika běžně předepsaných léků na farmakokinetiku valproate. Seznam není vyčerpávající ani nemohl být, protože se neustále hlásí nové interakce.

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce

Aspirin

Studie zahrnující společné podávání aspirinu při antipyretických dávkách (11 až 16 mg/kg) s valproátem pro pediatrické pacienty (n = 6) odhalila snížení vazby proteinu a inhibici metabolismu valproátu. Frakce bez valproátu byla ve srovnání s valproátem zvýšena 4krát v přítomnosti aspirinu. Dráha β-oxidace sestávající z kyseliny 2-E-ValProové kyseliny 3-OH-Valproovou a kyseliny 3-keto valproové byla snížena z 25% celkových metabolitů vylučovaných na valproátu pouze na 8,3% v přítomnosti aspirinu. To, zda interakce pozorovaná v této studii platí pro dospělé, není známa, ale pokud by se valproátu a aspirin mělo dodržovat, mělo by být pozorováno opatrnost.

Karbapenemová antibiotika

U pacientů dostávajících karbapenemová antibiotika byla hlášena klinicky významná snížení koncentrace kyseliny valproové sérovou valproovou (například ertapenem imipenem meropenem; nejedná se o úplný seznam) a může vést ke ztrátě kontroly záchvatů. Mechanismus této interakce není dobře pochopen. Koncentrace kyseliny valproové v séru by měly být po zahájení karbapenemové terapie často monitorovány. Pokud se koncentrace kyseliny valproové kyseliny sérové ​​valproové významně sníží alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, by se mělo zvážit VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogeny

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogeny mohou zvýšit clearance valproátu, což může vést ke snížení koncentrace valproátu a potenciálně zvýšené frekvence záchvatů. Předepsatelé by měli sledovat koncentrace valproátu v séru a klinickou odpověď při přidávání nebo ukončení estrogenu obsahujících produkty.

Felbamát

Studie zahrnující společné podávání 1200 mg/den felbamátu s valproátem na pacienty s epilepsií (n = 10) odhalila zvýšení průměrné koncentrace píku valproátu o 35% (z 86 na 115 mcg/ml) ve srovnání s samotným valproátem. Zvýšení dávky felbamátu na 2400 mg/den zvýšilo průměrnou koncentraci píku valproátu na 133 mcg/ml (další 16% nárůst). Při zahájení terapie felbamátem může být nutné snížení dávky valproátu.

Methotrexát

Methotrexát may decrease serum valproate levels a potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations a clinical response when adding or discontinuing methotrexát a adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

Studie zahrnující podávání jedné dávky valproátu (7 mg/kg) 36 hodin po 5 nocích denního dávkování s rifampinem (600 mg) odhalila 40% zvýšení ústní clearance valproátu. Pokud je společně spravována s rifampinem, může být nutná nastavení dávkování valproátu.

Účinky valproátu na jiné léky

Bylo zjištěno, že valproát je slabým inhibitorem některých izozymů epoxidu hydrázy P450 a glukuronosyltransferáz.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu spoluzakladatelství valproátu na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku několika běžně předepsaných léků. Seznam není vyčerpávající, protože nové interakce se neustále hlásí.

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce valproátu

Amitriptylin/Nortriptylin

Podávání jediné perorální dávky 50 mg amitriptylinu na 15 normálních dobrovolníků (10 mužů a 5 žen), kteří obdrželi valproát (500 mg BID), vedlo k 21% poklesu plazmatické vůle amitriptylinu a 34% snížení čisté clearance nortriptyliny. Byly obdrženy vzácné poštovní zprávy o souběžném používání valproátu a amitriptylinu, které vedly ke zvýšené úrovni amitriptylinu. Souběžné použití valproátu a amitriptylinu bylo jen zřídka spojeno s toxicitou. Monitorování hladin amitriptylinu by mělo být zváženo u pacientů užívajících valproát souběžně s amitriptylinem. Mělo by být zváženo snížení dávky amitriptylin/nortriptylin v přítomnosti valproátu.

Karbamazepin/karbamazepin-1011-epoxid

Hladiny séra karbamazepinu (CBZ) se snížily o 17%, zatímco hladiny karbamazepinu-1011-epoxidu (CBZ-E) se po společné podávání valproátu a CBZ zvýšily o 45% na epileptické pacienty.

Clonazepam

Současné použití valproátu a klonazepamu může vyvolat stav nepřítomnosti u pacientů s anamnézou záchvatů typu nepřítomnosti.

Diazepam

Valproát posune diazepam z plazmatických vazebných míst albuminu a inhibuje jeho metabolismus. Společné podávání valproátu (1500 mg denně) zvýšila volný zlomek diazepamu (10 mg) o 90% u zdravých dobrovolníků (n = 6). Plazmatická clearance a objem distribuce pro volný diazepam byly v přítomnosti valproátu sníženy o 25% a 20%. Eliminační poločas diazepamu zůstal po přidání valproátu nezměněn.

Ethosuximid

Valproát inhibuje metabolismus ethosuximidu. Podávání jediné dávky ethosuximidu 500 mg s valproátem (800 až 1600 mg/den) pro zdravé dobrovolníky (n = 6) bylo doprovázeno 25% zvýšením eliminačního poločasu ethosuximidu a 15% snížením jeho celkového odběru ve srovnání s ethosuximidem. Pacienti, kteří dostávají valproát a ethosuximid, zejména spolu s dalšími antikonvulzivy, by měli být sledováni z hlediska změn v sérových koncentracích obou léčiv.

Lamotrigin

Ve studii v ustáleném stavu zahrnující 10 zdravých dobrovolníků se eliminační poločas lamotriginu zvýšil z 26 na 70 hodin se společnou přijímání valproátu (zvýšení 165%). Dávka lamotriginu by měla být snížena, když je podávána ko-podávání s valproátem. Se souběžným podáním lamotriginu a valproátu byly hlášeny vážné kožní reakce (jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Podrobnosti o dávkování lamotriginu naleznete v příloze lamotriginu s doprovodným podáváním valproátu.

Fenobarbital

Bylo zjištěno, že valproát inhibuje metabolismus fenobarbitálu. Společné podávání valproátu (250 mg nabídky po dobu 14 dnů) s fenobarbitalem pro normální subjekty (n = 6) vedlo k 50% nárůstu poločasu a 30% pokles plazmatické clearance fenobarbitalu (60 mg jediná dávka). Frakce fenobarbitální dávky vylučované nezměněné se zvýšila o 50% v přítomnosti valproátu.

Existují důkazy pro závažnou depresi CNS s významným zvýšením koncentrací barbiturátu nebo valproátu. Všichni pacienti, kteří dostávají doprovodnou barbiturátovou terapii, by měli být pečlivě sledováni na neurologickou toxicitu. Pokud je to možné, měly by se získat koncentrace barbiturátu v séru a v případě potřeby se dávkování barbiturátu snížilo.

Primidon, který je metabolizován na barbiturátu, může být zapojen do podobné interakce s valproátem.

Phable

Valproát posune fenytoin z míst vazebných albuminu v plazmě a inhibuje jeho metabolismus jater. Společné podávání valproátu (400 mg TID) s fenytoinem (250 mg) u normálních dobrovolníků (n = 7) bylo spojeno s 60% zvýšením volného frakce fenytoinu. Celková plazmatická clearance a zjevný objem distribuce fenytoinu se zvýšil o 30% v přítomnosti valproátu. Jak clearance, tak zjevný objem distribuce volného fenytoinu byly sníženy o 25%.

U pacientů s epilepsií se objevily zprávy o průlomových záchvatch, ke kterému došlo s kombinací valproátu a fenytoinu. Dávkování fenytoinu by mělo být upraveno podle potřeby v klinické situaci.

Propofol

Současné použití valproátu a propofolu může vést ke zvýšené hladině propofolu v krvi. Snižte dávku propofolu při spolupráci s valproátem. Pečlivě monitorujte pacienty na příznaky zvýšené sedace nebo kardiorespirační deprese.

Rufinamid

Na základě populační farmakokinetické analýzy byla valproát snížena rufinamidová clearance. Koncentrace rufinamidu byly zvýšeny o <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Dávkování a podávání ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Z experimentů in vitro se nevázaná frakce tolbutamidu zvýšila z 20% na 50%, když se přidala do vzorků plazmy odebraných od pacientů léčených valproátem. Klinický význam tohoto posunu není znám.

Warfarin

Ve studii in vitro valproát zvýšil nevázaný zlomek warfarinu až o 32,6%. Terapeutický význam tohoto není znám; Pokud je však u pacientů užívajících antikoagulanty zavedena koagulační testy.

Zidovudin

U šesti pacientů, kteří byli séropozitivní pro HIV, byla po podání valproátu snížena o 38% (250 nebo 500 mg Q8H); Poločas Zidovudinu nebyl ovlivněn.

Topiramate

Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií i bez ní [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Concomitant administration of Topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Cannabidiol

Současné podávání valproátu a kanabidiolu bylo spojeno se zvýšeným rizikem ALT a/nebo AST zvýšení. To bylo zvládnutelné snížením dávky nebo ve závažnějších případech přerušením jednoho nebo obou léků. Během souběžné léčby by měla být monitorována funkce jater včetně sérové ​​transaminázy a celkových hladin bilirubinu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro Depakote je

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Depakote je

Hepatotoxicita

Obecné informace o hepatotoxicitě

U pacientů, kteří dostávali valproát, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být prováděny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců valproátní terapie. Poskytovatelé zdravotní péče by se však neměli spoléhat zcela na biochemii v séru, protože tyto testy nemusí být ve všech případech neobvyklé, ale měli by také zvážit výsledky pečlivé prozatímní anamnézy a fyzikálního vyšetření.

Při podávání produktů valproátu by měla být pozorována opatrnost pacientům s předchozí anamnézou jaterního onemocnění. Pacienti s více antikonvulzivními dětmi, kteří mají vrozené metabolické poruchy pacientů s těžkými poruchami záchvatů doprovázených mentální retardací a pacienti s organickým mozkovým onemocněním, mohou být na zvláštním riziku. Viz níže pacienty se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění.

Zkušenosti naznačily, že děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména těch, které mají výše uvedené podmínky. Když se v této skupině pacientů používá depakote ER, měl by být použit s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. V progresivně starších skupinách pacientů zkušenosti s epilepsií naznačily, že výskyt fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje.

Pacienti se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění

Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations a children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Kontraindikace ]. Valproate-induced acute liver failure a liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children a adolescents.

U pacientů s rodinnou anamnézou by měly být podezřelé poruchy související s POLG nebo sugestivní symptomy poruchy související s Polg, včetně, ale ne omezeného na nevysvětlitelnou encefalopatii refrakterní epilepsie (fokální myoclonic) Status Epilepticus v prezentaci vývojové zpoždění psychomotorické regrese axonal Sensonal Neuropatie Myopatie Ataxie OpHompleopleopleophias OpHomPothias OpHompleople OpHompleopleopleova Opholthals OpHompleopleople OpHompleopleople OpHompheople OpHompheothia OpHompleopleopleova. Okcipitální aura. Testování mutace Polg by mělo být provedeno v souladu se současnou klinickou praxí pro diagnostické hodnocení těchto poruch. Mutace A467T a W748S jsou přítomny přibližně u 2/3 pacientů s autosomálně recesivními poruchami souvisejícími s POLG.

U pacientů starších dvou let, kteří jsou klinicky podezřelí z toho, že mají dědičnou mitochondriální onemocnění Depakote ER, by měla být použita pouze poté, co jiné antikonvulzivy selhaly. Tato starší skupina pacientů by měla být během léčby depakote ER pečlivě sledována pro rozvoj akutního poškození jater s pravidelným klinickým hodnocením a monitorováním jaterních testů v séru.

Lék by měl být okamžitě přerušen za přítomnosti významné jaterní dysfunkce podezřelé nebo zjevné. V některých případech pokračovala jaterní dysfunkce navzdory přerušení léku [viz Varování v krabici a Kontraindikace ].

Strukturální vrozené vady

Valproát může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Údaje o registru těhotenství ukazují, že užívání valproátu matek může způsobit defekty nervové trubice a další strukturální abnormality (např. Kraniofaciální defekty malformace hypospadias malformace hypospadií). Míra vrozených malformací u dětí narozených matkám používajícím valproate je asi čtyřikrát vyšší než míra u dětí narozených epileptickým matkám pomocí jiných monoterapií anti-záchvatů. Důkazy naznačují, že doplnění kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Snížené IQ po expozici děloze

Valproát může způsobit snížené skóre IQ po expozici dělohy. Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší kognitivní skóre testu než děti vystavené v děloze dalšímu antiepileptickému léčivu nebo žádné antiepileptické léky. Největší z těchto studií¹ je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 (95% C.I. 94-101] než děti s prelatální expozicí vůči jinému antiepileptickému léčbě monoterapie: lamotrigin (108 [95%]. Karbamazepin (105 [95% C.I. 102 - 108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104 - 112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny antiepileptickým lékům, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství.

Ačkoli všechny dostupné studie mají metodologická omezení, hmotnost důkazů podporuje závěr, že expozice valproátu v děloze může způsobit snížení IQ u dětí.

Ve studiích na zvířatech měly potomky s prenatální expozicí valproátu malformace podobné těm, které byly vidět u lidí a prokázaly neurobehaviorální deficity [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Použití u žen s plodným potenciálem

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch a hlavních vrozených malformací (včetně defektů nervové trubice), které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměl být podáván ženě potřísňovacího potenciálu, ledaže by jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrénních bolesti hlavy [viz Kontraindikace ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Ženy s plodným potenciálem by měly být pravidelně poskytovány ohledně relativních rizik a výhod užívání valproátu během těhotenství. To je zvláště důležité pro ženy, které plánují těhotenství a pro dívky na začátku puberty; U těchto pacientů by měly být zváženy alternativní terapeutické možnosti [viz Varování v krabici a Použití v konkrétních populacích ].

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, které by valproát neměl být náhle přerušen, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové by měla být u pacientů používajících valproát rutinně doporučena.

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Některé případy došlo krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Míra založená na hlášených případech přesahuje míru očekávané v běžné populaci a existovaly případy, kdy se pankreatitida znovu objevila po opakování valproátu. V klinických studiích existovaly 2 případy pankreatitidy bez alternativní etiologie u 2416 pacientů představujících 1044 pacientských zkušeností. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je diagnostikována pankreatitida, měla by být depakote ER obvykle přerušena. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena podle klinicky uvedeného [viz Varování v krabici ].

Poruchy cyklu močoviny

Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

Hyperammonemická encefalopatie Někdy byla popsána fatální po zahájení valproátové terapie u pacientů s poruchami cyklu močoviny skupinu neobvyklých genetických abnormalit, zejména nedostatku ornithinové transkarbamylázy. Před zahájením hodnocení terapie depakote ER pro UCD by mělo být u následujících pacientů zváženo: 1) ti s anamnézou nevysvětlitelné encefalopatie nebo koma encefalopatie spojené s proteinovou zatížením těhotenství nebo po porodu encefalopatie; 2) ti s cyklickým zvratem a letargií epizodické extrémní podrážděnosti ataxie nízká buchta nebo vyhýbání se proteinu; 3) ti s rodinnou anamnézou UCD nebo rodinné anamnézy nevysvětlitelných kojeneckých úmrtí (zejména mužů); 4) Ti s jinými příznaky nebo příznaky UCD. Pacienti, kteří se rozvíjejí příznaky nevysvětlitelné hyperammonemické encefalopatie při přijímání valproátních terapie, by měli mít rychlou léčbu (včetně přerušení terapie valproátu) a být hodnoceni na základní poruchy cyklu močoviny [viz viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Sebevražedné chování a myšlenky

Antiepileptická léčiva (AED) včetně depakote ER zvyšují riziko sebevražedných myšlenek nebo chování u pacientů užívajících tyto léky za jakoukoli indikaci. Pacienti léčeni jakýmkoli AED pro jakoukoli indikaci by měli být sledováni z hlediska vzniku nebo zhoršení sebevražedných myšlenek nebo chování deprese a/nebo neobvyklých změn v náladě nebo chování.

Společené analýzy 199 placebem kontrolovaných klinických studií (mono-amoční terapie) 11 různých AED ukázaly, že pacienti randomizovaní k jednomu z AED měli přibližně dvojnásobek rizika (upravené relativní riziko 1,8 95% CI: 1,2 2.7) sebevražedného myšlení nebo chování mělo ve srovnání s pacienty náhodně náhodně na Placebo. V těchto studiích, které měly střední dobu léčby po 12 týdnech, byla odhadovaná míra sebevražedného chování nebo myšlenky u 27863 pacientů léčených AED o 0,43% ve srovnání s 0,24% u 16029 placebem ošetřených pacientů, kteří představují přibližně jeden případ sebevražedného myšlení nebo chování u každých 530 pacientů. U pacientů léčených léčivem byly čtyři sebevraždy ve studiích a u pacientů ošetřených placebem, ale počet je příliš malý na to, aby umožnil jakýkoli závěr o drogovém účinku na sebevraždu.

Zvýšené riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s AED bylo pozorováno již v týdnu po zahájení léčby s AED a přetrvávalo po celou dobu hodnocené léčby. Protože většina studií zahrnutých do analýzy nepřesahovala více než 24 týdnů, nebylo možné posoudit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování po 24 týdnech.

Riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo obecně konzistentní mezi drogami v analyzovaných datech. Zjištění zvýšeného rizika u AED různých mechanismů účinku a v celé řadě indikací naznačuje, že riziko se vztahuje na všechna AED používaná pro jakoukoli indikaci. Riziko se v analyzovaných klinických studiích podstatně nelišilo podle věku (5-100 let).

Tabulka 2 ukazuje absolutní a relativní riziko podle indikací pro všechny hodnocené AED.

Tabulka 2: Riziko indikací antiepileptických léků ve sdružené analýze

Relativní riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo vyšší v klinických studiích pro epilepsii než v klinických studiích pro psychiatrické nebo jiné podmínky, ale absolutní rozdíly v riziku byly podobné pro epilepsii a psychiatrické indikace.

Každý, kdo uvažuje o předepisování depakote ER nebo jakéhokoli jiného AED, musí vyvážit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s rizikem neléčené nemoci. Epilepsie a mnoho dalších nemocí, pro které jsou předepisovány AED, jsou samy spojeny s morbiditou a úmrtností a zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování. Pokud by se během léčby objevily sebevražedné myšlenky a chování, musí předepisující lékař zvážit, zda vznik těchto příznaků u daného pacienta může souviset s léčenou nemocí.

Krvácení a další hematopoetické poruchy

Valproát je spojen s trombocytopenií související s dávkou. V klinické studii valproátu jako monoterapie u pacientů s epilepsií 34/126 pacientů (27%), kteří dostávali v průměru přibližně 50 mg/kg/den v průměru alespoň jednu hodnotu krevních destiček ≤ 75 x 10⁹/L. Přibližně polovina z těchto pacientů měla léčbu přerušeno s návratem počtu destiček do normálu. U zbývajících pacientů se počítá počet destiček normalizovaný s pokračující léčbou. V této studii se zdálo, že pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových valproátních koncentracích ≥ 110 mcg/ml (samice) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži). Terapeutický přínos, který může doprovázet vyšší dávky, by proto měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nepříznivých účinků. Použití valproátu bylo také spojeno se snížením jiných buněčných linií a myelodysplazie.

Z důvodu zpráv o inhibici cytopenií sekundární fáze agregace destiček a abnormální koagulační parametry (např. Nedoporučení s nízkým fibrinogenovým koagulačním faktorem získané před zahájením terapií a při pravidelných intervalech a při pravidelných intervalech. Doporučuje se, aby byli pacienti dostávající depakote er sledováni z hlediska krevního počtu a koagulačních parametrů před plánovaným chirurgickým zákrokem a během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonémie

Hyperammonémie has been reported in association with valproate therapy a may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy a zvracení or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered a an ammonia level should be measured. Hyperammonémie should also be considered in patients who present with hypothermia [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated a such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Během studie s dětskou mánií řízenou placebem jeden (1) u dvaceti (20) adolescentů (5%) ošetřených valproátem se vyvinula zvýšená hladina amoniaku v plazmě ve srovnání s NO (0) pacienty léčených placebem.

Asymptomatické zvýšení amoniaku jsou běžnější a pokud je přítomen, vyžaduje podrobné sledování hladiny amoniaku v plazmě. Pokud by nadmořská výška přetrvávala přerušení terapie valproátu.

Hyperammonémie And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramate Use

Současné podávání topiramátu a valproátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií nebo bez encefalopatie u pacientů, kteří tolerovali samotnou lék. Klinické příznaky hyperammonemické encefalopatie často zahrnují akutní změny v úrovni vědomí a/nebo kognitivní funkce s letargií nebo zvratem. Hypotermie může být také projevem hyperammonémie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. In most cases symptoms a signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of Topiramate a valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy zvracení or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered a an ammonia level should be measured [see Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Podchlazení

Podchlazení defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with a in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant Topiramate with valproate after starting Topiramate treatment or after increasing the daily dose of Topiramate [see Lékové interakce ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy zmatek kóma a significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular a respiratory systems. Clinical management a assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivita reakce

U pacientů užívajících valproátu byla hlášena reakce léčiva s eosinofilií a systémové symptomy (šaty) známé také jako multiorganská hypersenzitivita. Šaty mohou být fatální nebo ohrožující život. Obvykle, i když to není výhradně výhradně s horečkou vyrážkou lymfadenopatie a/nebo otoky obličeje ve spojení s jiným zapojením orgánových systémů, jako je hepatitida nefritida hematologické abnormality myokarditidy nebo myositida, někdy připomínající akutní virovou infekci. Eosinofilie je často přítomna. Protože tato porucha je variabilní ve své expresi, které zde nejsou uvedeny, mohou být zapojeny jiné orgánové systémy. Je důležité si uvědomit, že včasné projevy přecitlivělosti, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když vyrážka není zřejmá. Pokud jsou takové příznaky nebo příznaky přítomny, měl by být pacient okamžitě vyhodnocen. Valproát by měl být přerušen a nelze by být obnoven, pokud nelze stanovit alternativní etiologii pro příznaky nebo příznaky.

Interakce s antibiotiky karbapenem

Karbapenemová antibiotika (například ertapenem imipenem meropenem; Toto není úplný seznam) mohou snížit koncentrace valproátu v séru na subterapeutické úrovně, což má za následek ztrátu kontroly záchvatů. Koncentrace valproátu v séru by měly být monitorovány často po zahájení karbapenemové terapie. Pokud by se koncentrace valproátu v séru významně poklesly alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, pokud se koncentrace valproátu séra zhoršují [viz viz [viz Lékové interakce ].

Spavost In The Starší

V dvojitě slepé multicentrické studii valproátu u starších pacientů s demencí (průměrný věk = 83 let) byly dávky zvýšeny o 125 mg/den na cílovou dávku 20 mg/kg/den. Výrazně vyšší podíl pacientů s valproátem měl ve srovnání s placebem somnolenci, a přestože nebyl statisticky významný, byl vyšší podíl pacientů s dehydratací. Diskontinuace somnolence byla také výrazně vyšší než u placeba. U některých pacientů se somnolencí (přibližně polovinou) byl spojen s sníženým příjmem výživy a úbytku hmotnosti. Pacienti, kteří zažili tyto události, měl trend, aby měly koncentraci albuminu s nižší základní linií nižší clearance valproátu a vyšší buchtu. U starších pacientů by se dávkování mělo zvyšovat pomaleji a při pravidelném sledování na dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochousností by mělo být zváženo snížení dávky nebo přerušení valproátu [viz viz pacienty s nadměrnou somnolencí [viz Dávkování a podávání ].

Monitorování: Koncentrace plazmy léčiva

Protože valproát může interagovat se souběžně podávanými léky, které jsou schopny enzymové indukce periodické stanovení koncentrace plazmy u valproátu a doprovodných léčiv během raného průběhu terapie [viz viz Lékové interakce ].

Účinek na testy funkcí ketonu a štítné žlázy

Valproát je částečně eliminován v moči jako keto-metabolit, který může vést k falešné interpretaci testu ketonu moči.

Byly zprávy o změněných testech funkce štítné žlázy spojené s valproátem. Jejich klinický význam není znám.

Účinek na replikaci virů HIV a CMV

Existují studie in vitro, které naznačují, že Valproát stimuluje replikaci virů HIV a CMV za určitých experimentálních podmínek. Klinický důsledek, pokud vůbec není znám. Relevance těchto nálezů in vitro je navíc nejistá u pacientů, kteří dostávají maximálně potlačující antiretrovirovou terapii. Tyto údaje by však měly být na paměti při interpretaci výsledků pravidelného sledování virové zátěže u pacientů infikovaných HIV, kteří dostávali valproát nebo při klinicky sledování CMV infikovaných pacientů.

Zbytek léků ve stolici

Ve stolici byly vzácné zprávy o zbytcích léků. Někteří pacienti měli anatomickou (včetně ileostomie nebo kolostomie) nebo funkční gastrointestinální poruchy se zkrácenými dobami tranzitu GI. V některých zprávách došlo k medikačním zbytkům v souvislosti s průjmem. Doporučuje se kontrolovat hladiny valproátu v plazmě u pacientů, kteří zažívají zbytky léků ve stolici a pacientský klinický stav by měl být monitorován. Pokud může být zvážena klinicky naznačená alternativní léčba.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Hepatotoxicita

Varujte pacienty a opatrovníci, že nevolnost zvracení břišní bolesti anorexie Průjem astea a/nebo žloutenka může být příznaky hepatotoxicity, a proto vyžadují rychle další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Varujte pacienty a opatrovníci, že zvracení a/nebo anorexie břišní bolesti břicha může být příznaky pankreatitidy, a proto vyžaduje rychlé další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vrozené vady a snížené IQ

Informujte těhotné ženy a ženy o plodném potenciálu (včetně dívek začínajících nástup puberty), že použití valproátu během těhotenství zvyšuje riziko vrozených vad snížených IQ a neurodevelopmentálních poruch u dětí, které byly vystaveny v děloze. Radí ženám, aby při užívání valproátu používaly účinnou antikoncepci. V případě vhodného poradenství těmto pacientům o alternativních terapeutických možnostech. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrény bolesti hlavy [viz Kontraindikace ]. Advise patients to read the Průvodce léky which appears as the last section of the labeling [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Registr těhotenství

Doporučujte ženám o porodu potenciálu pro porod, aby diskutovaly o plánování těhotenství se svým lékařem a okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud si myslí, že jsou těhotná.

Povzbuzujte ženy, které berou Depakote ER, aby se přihlásily do severoamerického antiepileptického léčiva (NAAED) těhotenského registru, pokud otěhotní. Tento registr shromažďuje informace o bezpečnosti antiepileptických léků během těhotenství. Chcete-li přihlásit pacienty, můžete volat bezplatné číslo 1-888-233-2334 nebo navštívit web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Sebevražedné myšlení a chování

Poradenství pacientům jejich pečovatelům a rodinám, že AED, včetně depakote er, mohou zvýšit riziko sebevražedných myšlenek a chování a být ostražití pro vznik nebo zhoršení příznaků deprese jakékoli neobvyklé změny v náladě nebo chování nebo vznik sebevražedných myšlenek nebo myšlenek na sebepoškozování. Pokyn pacientům pečovatelům a rodinám, aby okamžitě nahlásili chování poskytovatelů zdravotní péče [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hyperammonémie

Informujte pacienty o příznacích a symptomech spojených s hyperammonemickou encefalopatií a o upozornění předepisujícího lékaře, pokud dojde k některému z těchto příznaků [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

CNS deprese

Protože produkty valproátu mohou produkovat depresi CNS, zejména v kombinaci s jiným depresivním (např. Alkoholem), doporučují pacientům, aby se nezabývali nebezpečnými činnostmi, jako je řízení automobilu nebo provozování nebezpečných strojů, dokud není známo, že se nestanou ospalým z léčiva.

Reakce přecitlivělosti multiorganu

Poskytněte pacientům, že horečka spojená s jiným zapojením orgánového systému (vyrážka lymfadenopatie atd.) Může být související s drogami a měla by být okamžitě nahlášena lékaři [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zbytek léků ve stolici

Poskytněte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si všimnou zbytku léku ve stolici [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Karcinogeneze

Valproát byl podáván perorálně potkanům a myším v dávkách 80 a 170 mg/kg/den (méně než maximální doporučená dávka lidské na bázi Mg/m²) po dobu dvou let. Primárními nálezy bylo zvýšení výskytu subkutánních fibrosarkomů u vysokodávkových samců potkanů ​​dostávajících valproát a trend související s dávkou pro benigní plicní adenomy u samců myší dostávajících valproát.

Mutageneze

Valproát nebyl mutagenní v bakteriálním testu in vitro (Ames Test) nevytvořil dominantní smrtící účinky u myší a nezvýšil frekvenci aberace chromozomu v in vivo cytogenetické studii u potkanů. Ve studii epileptických dětí užívajících valproát byly hlášeny zvýšené frekvence sesterské výměny chromatid (SCE); Tato asociace nebyla pozorována v jiné studii provedené u dospělých.

Poškození plodnosti

Ve studiích chronické toxicity u juvenilních a dospělých potkanů ​​a podávání psů vedla podávání valproátu k atrofii varlat a sníženou spermatogenezi při perorálních dávkách 400 mg/kg/den nebo větší u potkanů ​​(přibližně rovnající se nebo větší než u pgů (přibližně rovnající se na pgs (přibližně rovnající se pgům na mg/m²)) Mg/m² základ). Studie plodnosti u potkanů ​​neprokázaly žádný účinek na plodnost při perorálních dávkách valproátu až do 350 mg/kg/den (přibližně rovný MRHD na základě mg/m²) po dobu 60 dnů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených antiepileptickým lékům (AED) včetně depakote ER během těhotenství. Povzbuzujte ženy, které berou depakote ER během těhotenství, aby se přihlásily do registru těhotenství v severoamerickém antiepileptickém léčivi (NAAED), voláním bezplatného 1-888-233-2334 nebo návštěvou webových stránek https://www.aedpregnancyregistry.org/. To musí udělat sama pacientkou.

Shrnutí rizika

Pro použití v profylaxi migrénní bolesti hlavy je valproát kontraindikován u žen, které jsou těhotné a u žen s porochovým potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz viz Kontraindikace ].

Pro použití v epilepsii nebo bipolární porucha Valproát by neměl být používán k léčbě žen, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal a fetal hypoxia a threat to life.

Použití mateřského valproátu během těhotenství pro jakoukoli indikaci zvyšuje riziko vrozených malformací, zejména defektů nervové trubice, včetně spina bifida, ale také malformací zahrnující jiné tělesné systémy (např. Kraniofaciální defekty včetně ústních cardiovaskulárních malformací malformací limb). Toto riziko je závislé na dávce; Nicméně prahová dávka, pod níž nelze stanovit žádné riziko. Při expozici dělohy může také vést k poškození sluchu nebo ztrátě sluchu. Polyterapie valproátu s jinými AED byla spojena se zvýšenou frekvencí vrozených malformací ve srovnání s monoterapií AED. Riziko hlavních strukturálních abnormalit je největší během prvního trimestru; Při použití valproátu však během těhotenství mohou dojít k dalším vážným vývojovým účinkům. Ukázalo se, že míra vrozených malformací u dětí narozených epileptickým matkám, které používaly valproát během těhotenství VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data (člověk) ].

Epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ a vyšší riziko neurodevelopmentálních poruch ve srovnání s dětmi vystavenými buď dalšímu AED v děloze, nebo žádné AED v děloze [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data (člověk) ].

Observační studie navrhla, že expozice produktům valproátu během těhotenství zvyšuje riziko poruch autistického spektra [viz Data (člověk) ].

Ve studiích na zvířatech vedlo podávání valproátu během těhotenství k fetálním strukturálním malformacím podobným těm, které byly pozorovány u lidí a neurobehaviorální deficity u potomků v klinicky relevantních dávkách [viz viz Data (zvíře) ].

V novorozenkách a fatálních případech selhání jater u kojenců po použití valproátu během těhotenství se objevily zprávy o hypoglykémii.

Pregnant women taking valproate may develop hepatic failure or clotting abnormalities including thrombocytopenia hypofibrinogenemia and/or decrease in other coagulation factors which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dostupné prenatální diagnostické testování pro detekci nervové trubice a další defekty by měly být nabídnuty těhotným ženám pomocí valproátu.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové, jak před početí, tak během těhotenství by měla být běžně doporučena pro pacienty používající valproát [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, že ženy s epilepsií by neměly náhle přerušit valproát, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život. Dokonce i drobné záchvaty mohou představovat určité nebezpečí pro vyvíjející se embryo nebo plod [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to a during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity a frequency do not pose a serious threat to the patient.

Nežádoucí účinky matky

Těhotné ženy, které užívají valproát, se mohou vyvinout srážení abnormalit, včetně trombocytopenie hypofibrinogenemie a/nebo snížení dalších koagulačních faktorů, které mohou vést k hemoragickému komplikacím u novorozence včetně smrti [viz viz Viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz úmrtí [viz viz smrti [viz viz smrti [viz Viz úmrtí [viz viz smrti VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Pacienti užívající valproát se mohou vyvinout selhání jater [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykémie byla hlášena u novorozenců, jejichž matky vzaly valproát během těhotenství.

Data

Člověk

Defekty nervové trubice a další strukturální abnormality

Existuje rozsáhlé množství důkazů, které prokazují, že expozice valproátu v děloze zvyšuje riziko defektů nervové trubice a dalších strukturálních abnormalit. Na základě zveřejněných údajů z národní sítě prevence vrozených vad CDC je riziko spina bifida v běžné populaci asi 0,06 až 0,07% (6 až 7 v 10000 narození) ve srovnání s rizikem po expozici utero valproátu odhadované na přibližně 1 až 2% (100 až 200 v 10000 narození).

Registr těhotenství NAAED uvádí hlavní malformační míru 9-11% u potomků žen vystavených průměrně 1000 mg/den valproátu monoterapie během těhotenství. Tato data ukazují až pětinásobné zvýšené riziko pro jakékoli velké malformace po expozici valproátu v děloze ve srovnání s rizikem po expozici v děloze jiným AED pořízeným jako monoterapií. Mezi hlavní vrozené malformace patřily případy defektů nervové trubice kardiovaskulární malformace kraniofaciálních defektů (např. Orální rozštěpy craniosynostózy) Hypospadias malformace končetin (např. Clubfoot polydactyly) a další malformace závažných závažností zapojujících jiné tělesné systémy [viz viz [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Účinek na IQ a neurodevelopmentální účinky

Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ než děti vystavené buď jinému AED v děloze nebo žádné AED v děloze. Největší z těchto studií¹ je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 (95% C.I. 94-101] než děti s prenatální expozicí vůči jinému anti-epileptickou monoterapii: 108 [95%]. Karbamazepin (105 [95% C.I. 102 - 108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104 - 112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny AED, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ačkoli dostupné studie mají metodologická omezení, váha důkazů podporuje kauzální souvislost mezi expozicí valproátu v děloze a následné nepříznivé účinky na neurodevelopment, včetně zvýšení poruch autistického spektra a poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD). Observační studie naznačila, že expozice produktům valproátu během těhotenství zvyšuje riziko poruch autistického spektra. V této studii měly děti narozené matkám, které během těhotenství používaly produkty valproátu, 2,9krát větší než riziko (95% interval spolehlivosti [CI]: 1,7-4,9) vývoje poruch autistického spektra ve srovnání s dětmi narozenými matkám, které nebyly během těhotenství vystaveny výrobkům valproátu. Absolutní rizika poruch autistického spektra byla 4,4% (95% CI: 2,6%-7,5%) u dětí vystavených valproátu a 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) u dětí, které nebyly vystaveny produktům valproátu. Další observační studie zjistila, že děti, které byly vystaveny valproátu v děloze, měly zvýšené riziko ADHD (upravené HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) ve srovnání s neexponovanými dětmi. Protože tyto studie byly observační v přírodních závěrech týkajících se kauzální asociace mezi expozicí utero valproátu a zvýšeným rizikem poruchy autistického spektra a ADHD nelze považovat za definitivní.

Ostatní

U potomků žen, které během těhotenství používaly valproát, existují zveřejněné případy fatálního jaterního selhání.

Zvíře

Ve studiích vývojové toxicity prováděné u myší potkanů ​​králíky a opice zvýšily míru fetálních strukturálních abnormalit intrauterinního růstu a zpomalení embryí-fetálního došlo po podání valproátu těhotným zvířatům během organogeneze při klinicky relevantních dávkách (na základě povrchu těla [Mg/m²]). Valproát vyvolaly malformace více orgánových systémů včetně kosterních srdečních a urogenitálních defektů. U myší kromě jiných malformací byly popsány defekty fetální nervové trubice po podání valproátu během kritických období organogeneze a teratogenní odpověď korelovala s maximálními hladinami mateřského léčiva. Abnormality chování (včetně kognitivních lokomotorických a deficitů sociální interakce) a histopatologické změny mozku byly také hlášeny u myší a potomků potkanů ​​exponované prenatálně klinicky relevantním dávkám valproátu.

Laktace

Shrnutí rizika

Valproát se vylučuje v lidském mléce. Data v publikované literatuře popisují přítomnost valproátu v lidském mléce (rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) odpovídající 1% až 10% hladin mateřského séra. Koncentrace séra valproátu shromážděné od kojených kojenců ve věku 3 dnů postnatální do 12 týdnů po porodu se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 4 mcg/ml, které byly 1% až 6% hladin valproátu v séru. Publikovaná studie u dětí do šesti let nehlásila nepříznivé vývojové nebo kognitivní účinky po expozici valproátu prostřednictvím mateřského mléka [viz viz Data (člověk) ].

Neexistují žádná data pro posouzení účinků depakote na produkci nebo vylučování mléka.

Klinické úvahy

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Depakote matky a jakýmkoli potenciálním nepříznivým účinkům na kojené dítě z Depakote nebo ze základního mateřského stavu.

Monitorujte kojené dítě na známky poškození jater, včetně žloutenky a neobvyklé modřiny nebo krvácení. Zprávy o selhání jater a srážení abnormalit u potomků žen, které během těhotenství používaly valproát [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Data

Člověk

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Koncentrace mateřské plazmy (rozmezí: 2,7% až 7,4%). U všech pacientů (z nich 7, z nichž 7, z nichž přijali jiné AED souběžně) podobné výsledky byly získány pro koncentraci mateřského mléka (1,8 mcg/ml rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) a poměr mateřských plazmy (5,1% rozmezí: 1,3% až 9,6%).

Publikovaná studie 6 párů kojení matky-infantu měřila hladiny valproátu v séru během léčby mateřství u bipolární poruchy (750 mg/den nebo 1000 mg/den). Žádná z matek nedostala během těhotenství valproát a kojenci byli v době hodnocení ve věku od 4 týdnů do 19 týdnů. Hladiny kojeneckého séra se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 1,5 mcg/ml. S hladinami valproátu mateřského séra v blízkosti nebo v rámci expozice kojenecké expozice terapeutického rozsahu byla 0,9% až 2,3% hladiny matky. Podobně ve 2 publikovaných případových zprávách s dávkami matek 500 mg/den nebo 750 mg/den během kojení kojenců ve věku 3 měsíců a 1 měsíce expozice kojence byla 1,5% a 6% expozice matky.

Prospektivní observační multicentrická studie hodnotila dlouhodobé neurodevelopmentální účinky používání AED na děti. Těhotné ženy, které dostávaly monoterapii pro epilepsii, byly zapsány s hodnocením jejich dětí ve věku 3 let a 6 let. Matky pokračovaly v terapii AED během období kojení. Upravené IQ měřené po 3 letech u kojených a nereálních dětí byly 93 (n = 11) a 90 (n = 24). Po 6 letech bylo skóre kojených a nereálních dětí 106 (n = 11) a 94 (n = 25) (p = 0,04). U jiných kognitivních domén hodnocených po 6 letech nebyly pozorovány žádné nepříznivé kognitivní účinky pokračující expozice AED (včetně valproátu) prostřednictvím mateřského mléka.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Ženy potenciálu porodu by měly při užívání valproátu používat účinnou antikoncepci [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine bolest hlavys [see Kontraindikace ].

Neplodnost

Byly zprávy o mužské neplodnosti shodné s terapií valproate [viz Nežádoucí účinky ].

Ve studiích na zvířatech vedlo k ústnímu podávání valproátu při klinicky relevantních dávkách k nepříznivým reprodukčním účinkům u mužů [viz viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Zkušenosti naznačily, že pediatričtí pacienti mladší dva roky jsou vystaveni výrazně zvýšenému riziku vzniku fatální hepatotoxicity, zejména pacientů s výše uvedenými podmínkami [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. When Depakote ER is used in this patient group it should be used with extreme caution a as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Mladší děti, zejména ty, které dostávají enzym vyvolávající léky, budou vyžadovat větší dávky údržby k dosažení cílených celkových a nevázaných koncentrací valproátu. Pediatričtí pacienti (tj. Mezi 3 měsíci a 10 lety) mají 50% vyšší vůle vyjádřené na hmotnosti (tj. ML/min/kg) než dospělí. Ve věku 10 let mají děti farmakokinetické parametry, které se přibližují dospělých.

Variabilita volné frakce omezuje klinickou užitečnost monitorování celkových koncentrací kyseliny valproové sérové. Interpretace koncentrací kyseliny valproové u dětí by měla zahrnovat zvážení faktorů, které ovlivňují metabolismus jater a vazbu proteinu.

Pediatrické klinické studie

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Dvě z pediatrických studií byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, aby se vyhodnotila účinnost depakote ER pro indikace mánie (150 pacientů ve věku 10 až 17 let 76, z nichž bylo na depakote ER) a migréna (304 pacientů ve věku 12 až 17 let 231, z nichž bylo na depakote). Účinnost nebyla stanovena ani pro léčbu migrény ani pro léčbu mánie. Nejběžnějšími nežádoucími reakcemi souvisejícími s léky (uváděné> 5% a dvojnásobek rychlosti placeba) uvedené ve studii kontrolované pediatrické mánie byly nevolnost horní břišní bolest, která byla solence amoniaku zvýšila gastritida amonia.

Zbývajících pět studií bylo dlouhodobé bezpečnostní studie. Byly provedeny dvě šestiměsíční pediatrické studie za účelem vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti depakote ER pro indikaci mánie (292 pacientů ve věku 10 až 17 let). Byly provedeny dvě dvanáctiměsíční pediatrické studie za účelem vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti depakote ER pro indikaci migrény (353 pacientů ve věku 12 až 17 let). Byla provedena jedna dvanáctiměsíční studie za účelem zhodnocení bezpečnosti depakote posype kapsle v indikaci částečných záchvatů (169 pacientů ve věku 3 až 10 let).

V těchto sedmi klinických studiích se ukázalo, že bezpečnost a snášenlivost depakote u pediatrických pacientů je srovnatelná s pacienty u dospělých [viz viz Nežádoucí účinky ].

Toxikologie mladistvých zvířat

Ve studiích valproátu u nezralých zvířat Toxické účinky, které nebyly pozorovány u dospělých zvířat, zahrnovala dysplazie sítnice u potkanů ​​léčených během novorozeneckého období (od postnatálního dne 4) a nefrotoxicitu u potkanů ​​léčených během novorozeneckého a mladistvého (od postnatálního dne 14) období. Dávka bez efektu pro tato zjištění byla menší než maximální doporučená dávka člověka na základě mg/m².

Geriatrické použití

Žádní pacienti nad 65 let nebyli zapsáni do dvojitě zaslepených potenciálních klinických studií mánie spojených s bipolárním onemocněním. V případové recenzi bylo studie 583 pacientů 72 pacientů (12%) vyšší než 65 let. Vyšší procento pacientů ve věku 65 let uvedlo bolest infekce náhodného zranění a třes. Přerušení valproátu bylo občas spojeno s posledními dvěma událostmi. Není jasné, zda tyto události naznačují další riziko nebo zda jsou vyplývající z již existujícího lékařského onemocnění a doprovodných léků mezi těmito pacienty.

Studie starších pacientů s demencí odhalila somnolenci a přerušení související s drogami pro somnolenci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The starting dose should be reduced in these patients a dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dávkování a podávání ].

Neexistují k dispozici nedostatečné informace pro rozeznání bezpečnosti a účinnosti valproátu pro profylaxi migrén u pacientů nad 65 let.

Ukázalo se, že kapacita starších pacientů (věkové rozmezí: 68 až 89 let) k odstranění valproátu se ve srovnání s mladšími dospělými (věkové rozmezí: 22 až 26 let) sníží Klinická farmakologie ].

Účinek nemoci

Onemocnění jater

Onemocnění jater zhoršuje schopnost eliminovat valproát [Viz Varování v krabici Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Depakote jsou

Předávkování s valproátem může vést k hlubokému kómatu a hypernatremii srdečního bloku somnolence. Byly hlášeny úmrtí; Pacienti se však zotavili z hladin valproátu až na 2120 mcg/ml.

V situacích předávkování je frakce léčiva, která není vázána na protein, vysoká a hemodialýza nebo tandemová hemodialýza plus hemoperfúze může vést k významnému odstranění léčiva. Výhoda žaludeční výplavy nebo zvracení se bude lišit v závislosti na čase od požití. Obecná podpůrná opatření by měla být použita se zvláštní pozorností na udržování přiměřeného výstupu v moči.

Bylo popsáno, že naloxon zvrátí depresivní účinky předošování valproátu CNS. Protože naloxon mohl teoreticky také zvrátit antiepileptické účinky valproátu, měl by být použit s opatrností u pacientů s epilepsií.

Kontraindikace pro Depakote je

• Depakote ER should not be administered to patients with hepatic disease or significant hepatic dysfunction [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by mutations in mitochondrial DNA polymerase γ (POLG; e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) a children under two years of age who are suspected of having a POLG-related disorder [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pro použití v profylaxi migrénních bolestí hlavy: Depakote ER je kontraindikována u žen, které jsou těhotné a u žen s plodným potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Klinická farmakologie for Depakote ER

Mechanismus působení

Divalproex sodík se disocituje na valproátní ion v gastrointestinálním traktu. Mechanismy, kterými valproát vyvíjí své terapeutické účinky, nebyly stanoveny. Bylo navrženo, že jeho aktivita v epilepsii souvisí se zvýšenou koncentrací mozku kyseliny gama-aminobutylové (GABA).

Farmakodynamika

Vztah mezi plazmatickou koncentrací a klinickou odpovědí není dobře zdokumentován. Jedním z faktorů přispívajících je nelineární vazba proteinu závislá na koncentraci valproátu, která ovlivňuje clearance léčiva. Sledování celkového valproátu v séru tedy nemusí poskytnout spolehlivý index bioaktivních druhů valproátu.

Například proto, že vazba proteinu valproátu v plazmě je závislá na koncentraci, volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vyšší než očekávané frakce volných frakcí se vyskytují u starších pacientů u hyperlipidemických pacientů a u pacientů s jaterními a ledvinovými chorobami.

Epilepsie

Terapeutický rozsah v epilepsii je obvykle považován za 50 až 100 mcg/ml celkového valproátu, i když někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími plazmatickými koncentracemi.

Mánie

V placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s akutní mánií byly dávnuty na klinickou odpověď s plazmatickými koncentracemi v plazmě mezi 85 a 125 mcg/ml [viz viz Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika

Absorpce/biologická dostupnost

Absolutní biologická dostupnost tablet Depakote ER podávaná jako jediná dávka po jídle byla přibližně 90% vzhledem k intravenózní infuzi.

Pokud je uvedena ve stejných celkových denních dávkách, je biologická dostupnost depakote ER menší než u Depakote (divalproex sodík se zpožděným uvolňováním). V pěti vícenásobných dávkových studiích u zdravých subjektů (n = 82) a u subjektů s epilepsií (n = 86), pokud jsou podávány za podmínek půstu a nefunkční depakote er dané jednou denně, způsobila průměrnou biologickou dostupnost 89% ve srovnání s stejnou celkovou denní dávkou depakote dané nabídky nebo qid. Střední doba do maximálních koncentrací valproátu v plazmě (CMAX) po podání depakote se pohybovala od 4 do 17 hodin. Po vícenásobném dávkování depakote ER byla kolísání vrcholu v plazmatických koncentracích valproátu o 10-20% nižší než u běžného depakote podávané nabídkové útvory nebo QID.

Konverze z Depakote na Depakote je

Když je depakote ER podávána v dávkách o 8 až 20% vyšší než celková denní dávka depakote, dvě formulace jsou bioekvivalentní. Ve dvou randomizovaných crossoverových studiích bylo více denních dávek depakote porovnáno s 8 až 20% vyššími dávkami depakote ER. V těchto dvou studiích byly depakote er a depakote režimy ekvivalentní s ohledem na oblast pod křivkou (AUC; míra rozsahu biologické dostupnosti). Kromě toho byl valproát CMAX nižší a CMIN byl buď vyšší nebo se nelišil pro depakote er vzhledem k režimům Depakote (viz tabulka 8).

Tabulka 8. Biologická dostupnost tablet Depakote ER vzhledem k Depakote, když je dávka Depakote ER o 8 až 20% vyšší

Byly hodnoceny souběžné antiepilepsie (topiramat fenobarbital karbamazepin fenytoin a lamotrigin), které indukují izozymový systém cytochromu P450, významně nezměnili valproátní biologickou dostupnost.

Rozdělení

Vazba proteinu

Vazba valproátu v plazmě je závislá na koncentraci a volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vazba proteinu valproátu je u starších pacientů s chronickými jaterními chorobami snížena u pacientů s poruchou ledvin a v přítomnosti jiných léků (např. Aspirin). Naopak valproát může vytlačit určitá léčiva vázaná na proteiny (např. Fenytoin karbamazepin warfarin a tolbutamid) [viz viz Lékové interakce Podrobnější informace o farmakokinetických interakcích valproátu s jinými léky].

Distribuce CNS

Koncentrace valproátu v mozkomíšním moku (CSF) se přibližují nevázané koncentrace v plazmě (asi 10% celkové koncentrace).

Metabolismus

Valproát je metabolizován téměř výhradně játry. U dospělých pacientů na monoterapii se 30-50% podávané dávky objevuje v moči jako glukuronidový konjugát. Mitochondriální β-oxidace je další hlavní metabolická cesta, která obvykle představuje více než 40% dávky. Obvykle méně než 15-20% dávky je eliminováno jinými oxidačními mechanismy. Méně než 3% podávané dávky se vylučuje v moči.

Vztah mezi dávkou a celkovou koncentrací valproátu je nelineární; Koncentrace se nepoměrně zvyšuje s dávkou, ale spíše se zvyšuje v menší míře v důsledku nasycené vazby proteinu v plazmě. Kinetika nevázané drogy je lineární.

Odstranění

Průměrná plazmatická clearance a objem distribuce pro celkový valproát je 0,56 l/h/1,73 m² a 11 l/1,73 m². Průměrná plazmatická vůle a objem distribuce pro volný valproát jsou 4,6 l/h/1,73 m² a 92 l/1,73 m². Průměrný poločas terminálu pro monoterapii valproátu se pohyboval od 9 do 16 hodin po perorálním dávkovacím režimech 250 až 1000 mg.

Citované odhady se vztahují především na pacienty, kteří neužívají léky, které ovlivňují jaterní metabolizující enzymové systémy. Například pacienti užívající antiepileptická léčiva indukující enzym (karbamazepin fenytoin a fenobarbital) budou vyčistit valproát rychleji. Vzhledem k těmto změnám v monitorování clearance valproátu by měly být zesíleny, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy doprovodné antiepileptika.

Konkrétní populace

Účinek věku

Dětský

Farmakokinetický profil valproátu po podávání depakote ER byl charakterizován ve více dávkové nezestující otevřené štítku multicentrické studii u dětí a adolescentů. Depakote ER jednou denně se pohybovaly od 250-1750 mg. Jakmile denně podávání depakote ER u pediatrických pacientů (10-17 let) vytvořilo profily v době koncentraci VPA v plazmě podobné profilům, které byly pozorovány u dospělých.

Starší

Ukázalo se, že kapacita starších pacientů (věkové rozmezí: 68 až 89 let) k odstranění valproátu se ve srovnání s mladšími dospělými (věkové rozmezí: 22 až 26 let) sníží. Vnitřní clearance je snížena o 39%; Frakce volného se zvyšuje o 44%. V souladu s tím by se u starších osob měla snížit počáteční dávka [viz Dávkování a podávání ].

Účinek pohlaví

Neexistují žádné rozdíly v povrchové ploše těla upravené nevázané vůle mezi muži a ženami (4,8 ± 0,17 a 4,7 ± 0,07 l/h na 1,73 m²).

Účinek rasy

Účinky rasy na kinetiku valproátu nebyly studovány.

Účinek nemoci

Onemocnění jater

Onemocnění jater zhoršuje schopnost eliminovat valproát. V jedné studii byla clearance volného valproátu snížena o 50% u 7 pacientů s cirhózou a o 16% u 4 pacientů s akutní hepatitidou ve srovnání se 6 zdravými subjekty. V této studii byl poločas valproátu zvýšen z 12 na 18 hodin. Onemocnění jater je také spojeno se sníženými koncentracemi albuminu a většími nevázanými frakcemi (zvýšení 2 až 2,6krát) valproátu. Sledování celkových koncentrací tedy může být zavádějící, protože volné koncentrace mohou být podstatně zvýšeny u pacientů s jaterním onemocněním, zatímco celkové koncentrace se mohou jevit jako normální [viz viz Varování v krabici Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Onemocnění ledvin

U pacientů s selháním ledvin bylo hlášeno mírné snížení (27%) v neváděné vůli valproátu (clearance kreatininu (clearance kreatininu (kreatinin <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Studie interakce léčiva bez interakce nebo pravděpodobně klinicky nedůležité interakce

Antacidy

Studie zahrnující společné podávání valproátu 500 mg s běžně podávanými antacidami (Maalox Trisogel a Titrac - 160 meq dávek) neprozradila žádný účinek na rozsah absorpce valproátu.

Chlorpromazin

Studie zahrnující podávání 100 až 300 mg/den chlorpromazinu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), odhalila 15% nárůst hladin plazmy valproátu.

Haloperidol

Studie zahrnující podávání 6 až 10 mg/den haloperidolu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), neodhalila žádné významné změny v hladinách plazmy valproátu.

Cimetidin a ranitidin

Cimetidin a ranitidin neovlivňují vůli valproátu.

Acetaminofen

Valproát neměl žádný účinek na žádný z farmakokinetických parametrů acetaminofenu, když byl současně podáván třem epileptickým pacientům.

Klozapin

U psychotických pacientů (n = 11) nebyla pozorována žádná interakce, když byl valproát spolupracován s klozapinem.

TYLENOL DETIVENED REKORU 650 mg dávkování

Lithium

Společné podávání valproátu (500 mg BID) a lithného uhličitanu (300 mg TID) pro normální mužské dobrovolníky (n = 16) nemělo žádný účinek na kinetiku lithia v ustáleném stavu.

Lorazepam

Současné podávání valproátu (500 mg BID) a Lorazepamu (1 mg BID) u normálních mužských dobrovolníků (n = 9) bylo doprovázeno 17% poklesem plazmatické vůle lorazepamu.

Olanzapin

Pokud je olanzapin podáván souběžně s valproátem, není nutná žádná úprava dávky pro olanzapin. Společné podávání valproátu (500 mg BID) a olanzapinu (5 mg) pro zdravé dospělé (n = 10) způsobily 15% snížení CMAX a 35% snížení AUC olanzapinu.

Orální antikoncepční steroidy

Podávání jedné dávky etinyloestradiolu (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) až 6 ženám na valproátu (200 mg BID) terapie po dobu 2 měsíců neodhalila žádnou farmakokinetickou interakci.

Klinické studie

Mánie

Účinnost depakote ER pro léčbu akutní mánie je založena na částečně na studiích stanovených účinnosti depakote (tablety uvolňování sodíku Divalproex sodík) pro tuto indikaci. Účinnost Depakote ER byla potvrzena v jedné randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované paralelní skupině 3týdenní multicentrická studie. Studie byla navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost a účinnost depakote ER při léčbě bipolární poruchy I poruchy manického nebo smíšeného typu u dospělých. Do této studie byly zapsány dospělí mužští a ženské pacienti, kteří měli současnou primární diagnózu bipolární I poruchy a smíšeného typu a kteří byli hospitalizováni pro akutní mánii. Depakote ER byla zahájena v dávce 25 mg/kg/den, kdy se jednou denně zvýšila o 500 mg/den v den 3 a poté byla upravena tak, aby se dosáhlo plazmatických koncentrací valproátu v rozmezí 85-125 mcg/ml. Průměrné denní dávky depakote ER pro pozorované případy byly 2362 mg (rozmezí: 500-4000) 2874 mg (rozmezí: 1500-4500) 2993 mg (rozmezí: 1500-4500) 3181 mg (rozmezí: 1500-5000) a 3353 mg (rozmezí: 1500-5500) ve dnech 1 5 10 15 a 21. Průměrné koncentrace valproátu byly 96,5 mcg/ml 102,1 mcg/ml 98,5 mcg/ml 89,5 mcg/ml ve dnech 5 10 15 a 21. Pacienti byli hodnoceni na stupnici hodnocení mánie (paní; skóre se pohybuje od 0-52).

Depakote ER was significantly more effective than placebo in reduction of the MRS total score.

Epilepsie

Ve dvou kontrolovaných studiích byla stanovena účinnost valproátu při snižování výskytu komplexních částečných záchvatů (CPS), které se vyskytují izolovaně nebo ve spojení s jinými typy záchvatů.

In one multi-clinic placebo controlled study employing an add-on design (adjunctive therapy) 144 patients who continued to suffer eight or more CPS per 8 weeks during an 8 week period of monotherapy with doses of either carbamazepine or phenytoin sufficient to assure plasma concentrations within the therapeutic range were randomized to receive in addition to their original antiepilepsy drug (AED) either Depakote or placebo. Randomizovaní pacienti měli být sledováni celkem 16 týdnů. Následující tabulka představuje zjištění.

Tabulka 9: Studie přídavné terapie Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 1 představuje podíl pacientů (x osy), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii doplňkové terapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro efektivní ošetření posune doleva od křivky pro placebo. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně zlepšení, byl u valproátu trvale vyšší než u placeba. Například 45% pacientů léčených valproátem mělo ≥ 50% snížení komplexní míry částečného záchvatů ve srovnání s 23% pacientů léčených placebem.

Obrázek 1

Druhá studie hodnotila kapacitu valproátu snížit výskyt CPS, když je podána jako jediný AED. Studie porovnávala výskyt CP u pacientů randomizovaných na rameni s vysokou nebo nízkou dávkou. Pacienti se kvalifikovali pro vstup do randomizované srovnávací fáze této studie, pouze pokud 1) nadále zažívali 2 nebo více CPS za 4 týdny během 8 až 12 týdnů dlouhé období monoterapie s adekvátními dávkami AED (tj. Fenytoin karbamazepin fenobarbital nebo primidon) a 2) provedli úspěšný přechod na VALPROATE. Pacienti vstupující do randomizované fáze byli poté přivedeni k jejich přiřazené cílové dávce, která se postupně zužovala z jejich souběžné AED a následovala interval po 22 týdnech. Méně než 50% pacientů randomizováno však studii dokončilo. U pacientů přeměněných na monoterapii Depakote byly průměrné celkové koncentrace valproátu během monoterapie 71 a 123 mcg/ml ve skupinách s nízkou dávkou a vysokou dávkou.

Následující tabulka představuje nálezy pro všechny pacienty randomizované, kteří měli alespoň jedno hodnocení po randomizaci.

Tabulka 10: Studie monoterapie Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 2 představuje podíl pacientů (x osy), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii monoterapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro účinnější ošetření posune doleva od křivky pro méně účinnou léčbu. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně redukce, byl trvale vyšší u vysokých dávkových valproátu než u nízké dávky valproátu. Například při přechodu z karbamazepinu fenytoinu fenobarbitalu nebo monoterapie primidonem na vysokou dávkovou monoterapii valproátu 63% pacientů došlo k žádné změně nebo snížení komplexní míry částečného záchvatu ve srovnání s 54% pacientů, kteří dostávali nízkou dávkovou valproát.

Obrázek 2

Informace o dětských studiích jsou uvedeny v části 8.

Migréna

Výsledky multicentrické randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované klinické studie paralelní skupiny prokázaly účinnost depakote ER při profylaktické léčbě migrénové bolesti hlavy. Tato studie přijala pacienty s anamnézou migrénních bolestí hlavy s aurou nebo bez aury, která se vyskytuje v průměru dvakrát nebo více měsíčně za předchozí tři měsíce. Vyloučeni byli pacienti se shlukem nebo chronickými bolestmi hlavy. Ženy porodu potenciálu byly povoleny ve studii, pokud byly považovány za praktikování účinné metody antikoncepce.

Pacienti, kteří zažili ≥ 2 migrénové bolesti hlavy ve 4týdenní výchozím období, byli randomizováni v poměru 1: 1 k depakote ER nebo placebu a léčeni po dobu 12 týdnů. Pacienti zahájili léčbu 500 mg jednou denně po dobu jednoho týdne a poté byli zvýšeni na 1000 mg jednou denně s možností trvale snížit dávku zpět na 500 mg jednou denně během druhého týdne léčby, pokud došlo k nesnášenlivosti. Devadesát osm ze 114 pacientů ošetřených ER ošetřených ER (86%) a 100 ze 110 pacientů ošetřených placebem (91%) léčilo nejméně dva týdny po celou dobu denně 1000 mg jednou denně. Výsledek léčby byl hodnocen na základě snížení 4týdenní míry migrény hlavy v období léčby ve srovnání s výchozím obdobím.

Pacienti (50 mužů 187 žen) ve věku od 16 do 69 let byli léčeni depakote ER (n = 122) nebo placebem (n = 115). Čtyři pacienti byli mladší než 18 a 3 věk nad 65 let. Dvě set a dva pacienty (101 v každé léčebné skupině) dokončilo období léčby. Průměrná snížení 4týdenní míry bolesti hlavy migrény bylo 1,2 z výchozího průměru 4,4 ve skupině Depakote ER oproti 0,6 z výchozího průměru 4,2 ve skupině s placebem. Rozdíl léčby byl statisticky významný (viz obrázek 3).

Obrázek 3: Průměrné snížení 4týdenní míry migrény

Reference

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Fetální antiepileptická léčiva expozice a kognitivní výsledky ve věku 6 let (studie NEAD): prospektivní observační studie. Neurologie Lancet 2013; 12 (3): 244-252.

Informace o pacientovi pro Depakote

Depakote je
(dep-a-kote) (divalproex sodík) pro prodloužené uvolňování pro ústní použití

Depakote
(DEP-A-KOTE) (DivalProex sodík) Pro ústní použití pro ústní uvolňování

Depakote Sprinkle Capsules
(dep-a-kote) (divalproex sodík zpožděné uvolňování) pro ústní použití

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Depakote?

Nezastavujte Depakote, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče. Zastavení Depakote najednou může způsobit vážné problémy. Najednou zastavení záchvatu u pacienta, který má epilepsii, může způsobit záchvaty, které se nezastaví (status epilepticus).

Depakote can cause serious side effects including:

1. vážné poškození jater, které může způsobit smrt, zejména u dětí mladších než 2 let a pacientů s mitochondriálními poruchami. Riziko toho, že se toto vážné poškození jater dostane, je pravděpodobnější během prvních 6 měsíců léčby.

Pokud získáte některý z následujících příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:

• cítit se velmi slabý unavený nebo nepříjemný (malátnost)
• Otok tvé tváře
• Necítím se hlad
• nevolnost nebo zvracení, které nezmizí
• průjem
• Bolest na pravé straně žaludku (břicho)
• Tmavá moč
• Žutání vaší kůže nebo bělochů vašich očí
• Ztráta kontroly záchvatů u lidí s epilepsií

V některých případech může poškození jater pokračovat, i když je lék zastaven. Váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby zkontroloval vaše játra před a během léčby Depakote.

2. Depakote může poškodit vaše nenarozené dítě.

• Pokud vezmete Depakote během těhotenství pro jakýkoli zdravotní stav, vaše dítě je ohroženo vážnými vrozenými vadami, které ovlivňují mozek a míchu (jako jsou spina bifida nebo defekty nervové trubice). Tyto vady mohou začít v prvním měsíci ještě předtím, než víte, že jste těhotná. Mohou se také vyskytnout i další vrozené vady, které ovlivňují struktury nohou zbraní srdce a otvor, kde vyjde moč (močová trubice) na dně penisu. Může dojít také ke snížení sluchu nebo ztráty sluchu.
• Vrozené vady se mohou vyskytnout i u dětí narozených ženám, které neužívají žádné léky a nemají jiné rizikové faktory.
• Užívání doplňků kyseliny listové před otěhotněním a během časného těhotenství může snížit šanci mít dítě s defektem nervové trubice.
• Pokud vezmete Depakote během těhotenství pro jakýkoli zdravotní stav, vaše dítě je ohroženo nižší IQ a může být ohroženo rozvojem autismu nebo poruchy hyperaktivity.
• Mohou existovat další léky k léčbě vašeho stavu, které mají nižší šanci způsobit vrozené vady snížené IQ nebo jiné poruchy u vašeho dítěte.
• Ženy, které jsou těhotné, nesmí brát Depakote, aby se zabránilo migrénám hlavy.
• Všechny ženy ve věku porodu (včetně dívek od začátku puberty) by měly mluvit se svým poskytovatelem péče o zdraví o využití jiných možných ošetření místo Depakote. Pokud je rozhodnuto používat Depakote, měli byste použít efektivní antikoncepci (antikoncepce).
• Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud otěhotníte při užívání Depakote. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste se měli rozhodnout, zda budete i nadále brát Depakote, když jste těhotná.
• Registr těhotenství: Pokud otěhotníte, když si vezmete depakote, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o registraci u severoamerického antiepileptického léčiva (NAAED) těhotenství. Do tohoto registru se můžete přihlásit voláním bezplatného 1-888-233-2334 nebo na webu https://www.aedpregnancyregistry.org/. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o bezpečnosti antiepileptických léků během těhotenství.

3. otok (zánět) a krvácení (krvácení) vašeho slinivky, které mohou způsobit smrt.

Pokud máte některý z těchto příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:

• Těžká bolest žaludku, kterou můžete také cítit v zádech
• nevolnost nebo zvracení, které nezmizí
• Necítím se hlad

4. Stejně jako jiné antiepileptické léky mohou Depakote způsobit sebevražedné myšlenky nebo činy u velmi malého počtu lidí asi 1 z 500.

Okamžitě zavolejte poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z těchto příznaků, zejména pokud jsou nové horší nebo se obáváte:

• myšlenky na sebevraždu nebo umírání
• Pokusy o spáchání sebevraždy
• Nová nebo horší deprese
• nová nebo horší úzkost
• Cítit se rozrušený nebo neklidný
• panické útoky
• potíže se spánkem (insomnia)
• Nová nebo horší podrážděnost
• jednat agresivní být naštvaný nebo násilný
• působí na nebezpečné impulsy
• extrémní zvýšení aktivity a mluvení (mánie)
• další neobvyklé změny v chování nebo náladě

Jak mohu sledovat časné příznaky sebevražedných myšlenek a akcí?

• Věnujte pozornost jakýmkoli změnám, zejména náhlým změnám v chování nálady, myšlenky nebo pocity.
• Udržujte všechny následné návštěvy u svého poskytovatele zdravotní péče podle plánu.

Podle potřeby zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče mezi návštěvami, zejména pokud se obáváte příznaků.

Sebevražedné myšlenky nebo činy mohou být způsobeny jinými věcmi než léky. Pokud máte sebevražedné myšlenky nebo akcí, váš poskytovatel zdravotní péče může zkontrolovat další příčiny.

Co je Depakote?

Depakote ER tablets Depakote delayed-release tablets a Depakote Sprinkle Capsules are prescription medicines used:

• sám nebo s jinými léky k léčbě:
  • Složité částečné záchvaty u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších
  • Jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti
• s jinými léky k léčbě:
  • pacienti s více typy záchvatů, kteří zahrnují záchvaty nepřítomnosti

Depakote ER tablets a Depakote delayed-release tablets are also used to prevent migraine bolest hlavys.

Depakote ER tablets are also used to treat acute manic or mixed episodes associated with bipolární porucha with or without psychotic features.

Depakote delayed-release tablets are also used to treat manic episodes associated with bipolární porucha.

Neberete Depakote, pokud:

• mít problémy s jatery.
• Máte nebo si myslíte, že máte genetický problém jater způsobený mitochondriální poruchou, jako je syndrom Alper-Huttenlocher.
• jsou alergičtí na divavalproex sodíkovou kyselinu valproovou sodný valproát nebo některou ze složek v Depakote. Úplný seznam složek v Depakote naleznete na konci této medikační příručky.
• mít genetický problém zvaný porucha cyklu močoviny.
• berou to, aby se zabránilo bolesti hlavy migrény a jsou buď těhotné, nebo mohou otěhotnět, protože nepoužíváte účinnou antikoncepci (antikoncepce).

Než vezmete Depakote, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně:

• mít nebo mít problémy s jatery.
• Máte nebo si myslíte, že máte genetický problém jater způsobený mitochondriální poruchou, jako je syndrom Alper-Huttenlocher.
• Pijte alkohol.
• mít nebo mít deprese sebevražedné myšlenky nebo chování neobvyklé změny v náladě nebo myšlenkách na sebepoškozování
• jsou muži a plánují otce dítěte. Depakote může způsobit problémy s plodností, které mohou ovlivnit vaši schopnost otce dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud je to pro vás problém.
• jsou těhotné nebo mohou otěhotnět. Depakote může poškodit vaše nenarozené dítě. Viz 2. Depakote může poškodit vaše nenarozené dítě výše pro více informací.
• jsou kojení. Depakote může přejít do mateřského mléka a může poškodit vaše dítě. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, pokud vezmete Depakote.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Depakote may affect the way other medicines work a other medicines may affect how Depakote works. Using Depakote with other medicines can cause serious side effects. Ne start or stop other medicines without talking to your healthcare provider.

Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vezmete:

• Léky, které mohou ovlivnit to, jak játra rozkládá jiné léky (jako je fenytoin karbamazepin felbamát fenobarbital primidon rifampin)
• aspirin carbapenem antibiotics or estrogen -containing hormonal contraceptives
• methotrexát
• Topiramate
• Cannabidiol

Pokud si nejste jisti, můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam těchto léků.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci pokaždé, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Depakote?

• Depakote comes in different dosage forms.
• Vezměte Depakote přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám řekne, kolik Depakote je třeba vzít a kdy to vzít.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může v případě potřeby změnit vaši dávku.
• Neměňte svou dávku Depakote, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Nepřestaňte brát Depakote, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče. Zastavení Depakote najednou může způsobit vážné problémy.
• Swallow Depakote er tablety nebo depakote zpožděné tablety celek. Nedržte je ani žvýkat. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud nemůžete spolknout tablety Depakote ER nebo Depakote Delayed-Release Tablets celé. Možná budete potřebovat jiný lék.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or the capsule may be opened a the contents may be mixed into a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Vidět the Instructions for Use that comes with this Průvodce léky for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Pokud vám chybí dávka tablet Depakote ER nebo tabletů Depakote zpožděného uvolňování, vezměte si to, jakmile si pamatujete, pokud není téměř čas pro vaši další dávku. Vezměte další dávku v pravidelném čase. Neužívejte 2 dávky současně.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Depakote, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo středisko pro kontrolu jedu.

Co bych se měl vyhnout při užívání Depakote?

• Ne Pijte alkohol při užívání Depakote. Depakote a alkohol mohou navzájem ovlivnit vedlejší účinky, jako je ospalost a závratě.
• Ne drive a car operate dangerous machinery or do dangerous activities until you know how Depakote affects you. Depakote can slow your thinking a motor skills a may affect your vision.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Depakote?

Pokud máte některý z níže uvedených příznaků uvedených níže, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět další testy před a během léčby s Depakote. Váš poskytovatel zdravotní péče může dočasně zastavit nebo trvale zastavit léčbu, pokud máte určité vedlejší účinky.

Depakote can cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Depakote?
• Problémy s krvácením. Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějaké příznaky krvácení včetně:
  • modřiny nebo červené nebo fialové skvrny na kůži
  • zvracení blood or vomit that looks like coffee grounds
  • krvácení z vašich úst nebo nosu
  • Krev ve stolici nebo černých stolicích (vypadá jako dehet)
  • kašel krev nebo krevní sraženiny
  • bolest a otoky ve vašich kloubech
• Zvýšená hladina amoniaku ve vaší krvi. Vysoká hladina amoniaku může vážně ovlivnit vaše mentální činnosti zpomalit vaši bdělost, abyste se cítili unavení nebo způsobili zvracení (encefalopatie). Stalo se to, když je Depakote užíván samostatně nebo s lékem zvaným topiramate. Pokud máte některý z těchto příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče.
• Nízká tělesná teplota (podchlazení). Během léčby depakote může dojít k poklesu tělesné teploty na menší než 95 ° F. Pokud máte některý z následujících příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:
  • cítit se unavený
  • ospalost
  • zmatek
  • kóma
  • ztráta paměti
  • Chvění
• Těžké multiorganské reakce. Zacházení with Depakote may cause severe multiorgan reactions that can be life-threatening or may lead to death. Stop taking Depakote a contact your healthcare provider or get medical help right away if you develop any of these symptoms of a severe skin reaction:
  • horečka
  • puchýře a loupání vaší kůže
  • Skin vyrážka
  • otok vašich lymfatických uzlin
  • kopřivka
  • Otok tvé tváře eyes lips tongue or throat
  • Bora v ústech
  • potíže s polykáním nebo dýcháním
• ospalost or ospalost in the elderly. Tato extrémní ospalost může způsobit, že budete jíst nebo pít méně, než byste normálně. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud nejste schopni jíst nebo pít tak, jak obvykle to děláte. Váš poskytovatel zdravotní péče vás může začít v nižší dávce Depakote.
• Zbytek medicíny ve vaší stolici. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nebo si myslíte, že ve své stolici můžete mít zbytky medicíny.

Mezi běžné vedlejší účinky Depakote patří:

• bolest hlavy
• Ztráta chuti k jídlu
• slabost
• hubnutí
• ospalost
• zvýšená chuť k jídlu
• závrať
• přibývání na váze
• Chvění
• Nevolnost / zvracení
• potíže s chůzí nebo problémy s koordinací
• bolest žaludku
• Zvoní v uších
• průjem
• rozmazané vidění
• zácpa
• Double Vision
• bronchitida
• neobvyklý pohyb očí
• Příznaky podobné chřipce
• Vypadávání vlasů (alopecia)
• infekce
• Otok vašich paží nebo nohou

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Depakote.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. FDA můžete nahlásit vedlejší účinky na 1-800-FDA1088.

Jak mám ukládat Depakote?

• Ukládejte tablety depakote ER při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Uložte depakote zpožděné uvolnění tablet pod 86 ° F (30 ° C).
• Uložte depakote posypeme tobolky pod 77 ° F (25 ° C).

Udržujte Depakote a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Depakote

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Depakote pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte depakote jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Depakote, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Depakote?

Aktivní složka: Divalproex sodík

Neaktivní ingredience:

• Depakote ER tablets: Fd
• Depakote delayed-release tablets: Celulózové polymery Diecetylované monoglyceridy Povidon Pregelatinizovaný škrob (obsahuje kukuřičný škrob) silikagelový oxid titaničitý oxid a vanillin.
  • Jednotlivé tablety také obsahují:
    • 125 mg tablet: Fd
    • 250 mg tablet: Fd
    • 500 mg tablet: D

Depakote Sprinkle Capsules: celulózové polymery d