Popis pro tobolky NueDexta

Nuedexta je ústní formulace Dextromethorphan Hydrobromid USP a chinidin sulfát USP v kombinaci pevné dávky.

Dextrometorfan hydrobromid je farmakologicky aktivní složka NueDexta, která působí na centrální nervový systém (CNS). Chemický název je dextrometorfan hydrobromid: morfinan 3-methoxy-17-methyl- (9a 13a 14a) hydrobromidový monohydrát. Hydrobromid dextrometorfan má empirický vzorec C₁₈H₂₅Ne • HBR • H.₂O s molekulovou hmotností 370,33. Strukturální vzorec je:

Quinidin sulfát je specifickým inhibitorem oxidačního metabolismu závislého na CYP2D6 používaném v NueDextě ke zvýšení systémové biologické dostupnosti dextromethorfanu. Chemický název je sulfát chinidin: cinchonan-9-O1 6'-methoxy- (9S) sulfát (2: 1) (soli) dihydrát. Dihydrát chinidin sulfátu má empirický vzorec (c₂₀H₂₄N₂O₂)₂ • H.₂TAK₄ • 2H₂O s molekulovou hmotností 782,96. Strukturální vzorec je:

Kombinovaný produkt NueDexta je bílý až bílý prášek. NueDexta je k dispozici pro perorální použití jako nuedexta, která obsahuje 20 mg dextromethorfan hydrobromidu a 10 mg chinidin sulfátu. Aktivní složky jsou dextrometorfan hydrobromid monohydrát USP a chinidin sulfát dihydrát USP. Neaktivní přísady v kapslí jsou Croscarmellose sodný NF mikrokrystalický celulóza NF koloidní křemíkový oxid oxid nf laktóza monohydrát NF a hořčík Stearate NF.

Použití pro tobolky NueDexta

NueDexta je indikován pro léčbu pseudobulbarského vlivu (PBA).

PBA se vyskytuje sekundární k řadě jinak nesouvisejících neurologických stavů a ​​je charakterizována nedobrovolnými náhlými a častými epizodami smíchu a/nebo pláče. Epizody PBA se obvykle vyskytují z poměru nebo nesouvisející k základnímu emocionálnímu stavu. PBA je specifický stav odlišný od jiných typů emocionální lability, ke kterému se může vyskytnout u pacientů s neurologickým onemocněním nebo poškozením.

může extra síla tylenol způsobit zácpu

Dávkování pro nuedextu Capsules

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka NueDexta je jedna kapsle denně ústy po prvních sedmi dnech terapie. Osmý den terapie a poté by měla být denní dávka celkem dvě tobolky denně jako jedna kapsle každých 12 hodin.

Potřeba pokračující léčby by měla být pravidelně přehodnocena, protože u některých pacientů dochází k spontánnímu zlepšení PBA.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tobolky Nueexta obsahují 20 mg dextromethorfan hydrobromidu a 10 mg sulfátu chinidinu v cihlové červené želatinové tobolce s DMQ 20-10 vytištěným bílým inkoustem na kapslí.

Skladování a manipulace

Nuedexta je dodávána jako cihlové červené želatinové tobolky potištěné DMQ 20-10. NueDexta je dodávána v následující konfiguraci balíčku:

Skladování

Ukládat tobolky Nuedexta při teplotě s kontrolovanou místnosti 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Market by: Avanir Pharmaceuticals Inc. Aliso Viejo CA 92656 1-949-389-6700. Revidováno: Červen 2019

Vedlejší účinky for Nuedexta Capsules

Celkem 946 pacientů se zúčastnilo čtyř fáze 3 kontrolovaných a nekontrolovaných studií PBA a dostalo alespoň jednu dávku kombinovaného produktu dextromethorfan/chinididinu v různých silových stránkách v doporučené nebo vyšší než doporučené dávce. Z těchto pacientů bylo 393 pacientů vystaveno po dobu nejméně 180 dnů a 294 pacientů bylo vystaveno po dobu nejméně jednoho roku. Střední expozice byla 168 dní.

Kontrolované studie zapsaly pouze pacienty s ALS nebo MS. Nekontrolované studie zařadily 136 pacientů s PBA sekundární do široké škály základních neurologických stavů včetně mrtvice (45 pacientů) a traumatického poškození mozku (23 pacientů). V důsledku toho mohou pacienti s jinými základními neurologickými chorobami zažít jiné nežádoucí účinky, které nejsou popsány níže.

Zkušenosti z klinických studií

12-týdenní placebem kontrolovaná studie hodnotila NueDexta (dextromethorfan 20 mg/chinididin 10 mg) (n = 107) a 30 mg dextromethorfan/10 mg chinididinové kombinace (n = 110) ve srovnání s placebem (n = 109). Přibližně 60% pacientů mělo ALS a 40% mělo MS. Pacienti byli 25 až 80 let ve věku s průměrným věkem přibližně 51 let. Během 12týdenního období placebo kontroly zemřeli tři (3) pacienti s ALS v každém rameni léčby léčiva a 1 pacienta ALS v placebovém rameni. Všechna úmrtí byla v souladu s přirozeným vývojem ALS.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (incidence ≥ 2%a větší než placebo), které vedly k přerušení 20 mg dextromethorphanu/10 mg kvanididinu dvakrát denně dávka byla svalová spasticita (3%) respirační selhání (2%) asthenia (2%) (2%) (1%) (2%) (2%) (2%) (2%) (2%).

Nejběžnější nežádoucí účinky

Nepříznivé reakce léčiva, ke kterým došlo u ≥ 3% pacientů, kteří dostávali 20 mg dextromethorfan/10 mg chinididinu dvakrát denně, a při výskytu ≥ 2krát placeba v krátkodobých klinických studiích v ALS a MS jsou poskytovány v tabulce 1. lék a nemusí odrážet míry pozorované v klinické praxi.

Tabulka 1: Nepříznivé reakce léčiva s incidencí ≥ 3% pacientů a ≥ 2x placeba u pacientů ošetřených Nuedexta pomocí třídy orgánů systému a preferovaného termínu

Dlouhodobá expozice s nuedexta

Zkušenosti v klinických studiích s otevřenými značkami jsou v souladu s bezpečnostním profilem pozorovaným v klinických studiích kontrolovaných placebem.

Bezpečnostní zkušenosti s jednotlivými komponenty

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s použitím jednotlivých složek NueDexta dextromethorphan a chinidinu ze zkušenosti po marketingu. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Dextromethorphan

Ospalost závratě nervozita nebo neklidnost nevolnost zvracení a bolest žaludku.

Quinidin

Cinchonismus je nejčastěji známkou chronické toxicity chinidinu, ale může se objevit u citlivých pacientů po jedné mírné dávce několika set miligramů. Cinchonismus je charakterizován nevolností zvracení průjmové bolesti hlavy hlavy Tinnitus ztráta sluchu Vertigo Blurred Vision Diplopia Photophobia Concusion and Delirium.

Při léčbě chinidinu byla hlášena obava a ataxie křeče a ataxie, ale není jasné, že se nejednalo pouze o výsledky hypotenze a následné mozkové hypoperfúze u pacientů léčených kardiovaskulárními indikacemi. Bylo popsáno, že akutní psychotické reakce sledují první dávku chinidinu, ale tyto reakce se zdají být velmi vzácné. Mezi další nežádoucí účinky příležitostně hlášené s terapií chinidinu patří deprese mydriasis narušená vnímání barvy vnímání noční slepota Scotomata optická neuritida Ztráta ztráty fotosenzitivity keratopatie a abnormality pigmentace kůže.

Lékové interakce for Nuedexta Capsules

Mojžíš

Nepoužívejte NueDexta s inhibitory monoamin oxidázy (MAOI) nebo u pacientů, kteří vzali Maois během předchozích 14 dní [viz viz Kontraindikace ].

Léky, které prodlužují Qt a jsou metabolizovány CYP2D6

Nepoužívejte s léky, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány CYP2D6 (např. Thioridazin nebo pimozid) [Viz Kontraindikace ].

Léky, které prodlužují QT a souběžné inhibitory CYP3A4

Doporučte EKG u pacientů užívajících léky s nuedextou, které prodlužují QT interval a u pacientů užívajících doprovodné středně nebo silné inhibitory CYP3A4 [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

SSRIS a TRICICYCLICKÁ ANTIDEPRESS

Použití NueDexta s SSRIS nebo Tricyklickými antidepresivami zvyšuje riziko „serotoninového syndromu“ [Viz Varování a OPATŘENÍ ].

Substrát CYP2D6

Společné podávání NueDexta s léky, které podléhají rozsáhlému metabolismu CYP2D6, může vést ke změně účinků léčiva v důsledku akumulace mateřského léčiva a/nebo selhání tvorby metabolitu [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. Therapy with medications that are primarily metabolized by CYP2D6 a that have a relatively narrow therapeutic index should be initiated at a low dose if a patient is receiving Nuedexta concurrently. If Nuedexta is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug primarily metabolized by CYP2D6 the need for a dose modification of the original medication should be considered. The extent to which CYP2D6 interactions may pose clinical problems will depend on the pharmacokinetics of the substrate involved.

V případech proléčiv, jejichž účinky jsou zprostředkovány metabolity produkovanými CYP2D6 (například kodein a hydrokodon, jejichž analgetické a protitusní účinky jsou zprostředkovány morfinem a hydromorphone), nemusí být možné dosáhnout požadovaných klinických přínosů v přítomnosti Nuedexta z důvodu kvanidinní inhibice na cyp2dd6. Pokud je klinicky indikováno, zvažte použití alternativní léčby s Nuedextou.

Lékové interakce s desipraminem a paroxetinem byly studovány v kontrolovaných klinických studiích s vyšší dávkovou kombinací dextromethorfan/chinididinu (dextromethorfan 30 mg/chinididin 30 mg) než NueDexta; Výsledky studie jsou popsány níže. Žádné jiné léčivé interakce se substráty CYP2D6 nebyly systematicky zkoumány, ačkoli v klinických studiích bylo povoleno souběžné užívání takových léčiv s NueDexta a v klinických studiích s vyšší dávkovou formulací dextromethorfanu/chinididinu.

Desipramin (substrát CYP2D6)

Tricyklický antidepresivní desipramin je metabolizován primárně CYP2D6. Byla provedena studie interakce léčiva mezi vyšší kombinovanou dávkou dextromethorfanu (dextromethorfan 30 mg/chinididin 30 mg) a desipraminem 25 mg. Kombinovaná dávka dextromethorfan/chinididinu zvýšila hladiny desipraminu v ustáleném stavu přibližně 8krát. Pokud jsou nuedexta a desipramin předepsány současně, měla by být počáteční dávka desipraminu výrazně snížena. Dávka desipraminu může být poté upravena na základě klinické odpovědi; Dávka nad 40 mg/den se však nedoporučuje.

Paroxetin (inhibitor CYP2D6 a substrát)

Když byla do paroxetinu při expozici paroxetinu přidána kombinovaná dávka dextromethorfanu 30 mg/chinididinu 30 mg. Mělo by být zváženo zahájení léčby nižší dávkou paroxetinu, pokud se podává s nuedexta. Dávka paroxetinu pak může být upravena na základě klinické odpovědi; Dávkování nad 35 mg/den se však nedoporučuje.

Digoxin

Quinidin is an inhibitor of P-glycoprotein. Concomitant administration of quinidine with digoxin a Pglycoprotein substrate results in serum digoxin levels that may be as much as doubled. Plasma digoxin concentrations should be closely monitored in patients taking Nuedexta concomitantly a the digoxin dose reduced as necessary.

Alkohol

Stejně jako u jakéhokoli jiného CNS léku by měla být použita, když je nuedexta užívána v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a alkoholem.

Zneužívání a závislost drog

Nuedexta is a low-affinity uncompetitive NMDA antagonist a sigma-1 receptor agonist that has not been systematically studied in animals or humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence. However Nuedexta is a combination product containing Dextromethorphan a quinidine a cases of Dextromethorphan abuse have been reported predominantly in adolescents.

Zatímco klinické studie neodhalily chování při hledání léčiv, tato pozorování nebyla systematická a není možné předvídat na základě této zkušenosti, do jaké míry bude nuedexta zneužívána a/nebo zneužívána, jakmile bude na trh. Pacienti s anamnézou zneužívání drog by proto měli být úzce pozorováni pro známky zneužívání nebo zneužívání Nuedexta (např. Vývoj tolerance zvýšení tolerance v chování při hledání dávky).

Varování pro tobolky NUEDEXTA

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro tobolky NUEDEXTA

Trombocytopenie a další hypersenzitivní reakce

Quinidin can cause immune-mediated thrombocytopenia that can be severe or fatal. Non-specific symptoms such as Lightheadedness chills horečka nevolnost a zvracení can precede or occur with thrombocytopenia.Nuedexta should be discontinued immediately if thrombocytopenia occurs unless the thrombocytopenia is clearly not drug-related as continued use increases the risk for fatal hemorrhage. Likewise Nuedexta should not be restarted in sensitized patients because more rapid a more severe thrombocytopenia than the original episode can occur. Nuedexta should not be used if immune-mediated thrombocytopenia from structurally related drugs including quinine a mefloquine is suspected as cross-sensitivity can occur. Quinidin-associated thrombocytopenia usually but not always resolves within a few days of discontinuation of the sensitizing drug.

Quinidin has also been associated with a lupus-like syndrome involving polyarthritis sometimes with a positive antinuclear antibody test. Other associations include rash bronchospasm lymphadenopathy hemolytic anemia vasculitis uveitis angioedema agranulocytosis the sicca syndrome myalgia elevation in serum levels of skeletal-muscle enzymes a pneumonitis.

Hepatotoxicita

Hepatitida včetně granulomatózní hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří dostávají chinidin obecně během prvních několika týdnů terapie. Horečka může být příznakem a může se také objevit příznak trombocytopenie nebo jiné známky přecitlivělosti. Většina případů přistupuje, když je Quinidin stažen.

Srdeční účinky

Nuedexta causes dose-dependent QTc prolongation [see Klinická farmakologie ]. QT prolongation can cause torsades de pointes-type ventricular tachycardia with the risk increasing as the degree of prolongation increases. When initiating Nuedexta in patients at risk of QT prolongation a torsades de pointes electrocardiographic (ECG) evaluation of QT interval should be conducted at baseline a 3-4 hours after the first dose.This includes patients concomitantly taking/initiating drugs that prolong the QT interval or that are strong or moderate CYP3A4 inhibitors a patients with left ventricular hypertrophy (LVH) or left ventricular dysfunction (LVD). LVH a LVD are more likely to be present in patients with chronic hypertension known coronary artery disease or history of stroke. LVH a LVD can be diagnosed utilizing echocardiography or another suitable cardiac imaging modality.

Mezi silné a mírné inhibitory CYP3A patří, ale nejsou omezeny na atazanavir klaritromycin indinavir itrakonazol ketoconazol nefazodon neelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin amprenavir aprepitant diltiazem erythromycin flukonavir grapemil.

Přehodnoťte EKG, pokud se změní rizikové faktory pro arytmii v průběhu léčby s nuedextou. Mezi rizikové faktory patří souběžné užívání léčiv spojených s abnormalitou prodloužení elektrolytu QT (hypomagnesiemií hypokalémie) Bradykardie a rodinná anamnéza qt abnormality. Hypokalémie a hypomagnesie by měla být opravena před zahájením terapie NueDexta a měla by být monitorována během léčby.

Pokud pacienti, kteří užívají NueDexta, zažívají příznaky, které by mohly naznačovat výskyt srdečních arytmií, např. Sykopa nebo palpitace nueDexta by měla být přerušena a pacient dále vyhodnocen.

Současné použití substrátů CYP2D6

Quinidin v NueDexta inhibuje CYP2D6 u pacientů, u nichž CYP2D6 není jinak geneticky chybějící nebo jeho aktivita jinak farmakologicky inhibována [viz viz [Viz Špatné metabolizátory CYP2D6 a Klinická farmakologie ]. Because of this effect on CYP2D6 accumulation of parent drug a/or failure of active metabolite formation may decrease the safety a/or the efficacy of drugs used concomitantly with Nuedexta that are metabolized by CYP2D6 [see Lékové interakce ].

Závrať

Nuedexta may cause závrať [see Nežádoucí účinky ]. Precautions to reduce the risk of falls should be taken particularly for patients with motor impairment affecting gait or a history of falls. In a controlled trial of Nuedexta 10% of patients on Nuedexta a 5% on placebo experienced závrať.

Serotonův syndrom

Při použití s ​​SSRIS (jako je fluoxetin) nebo tricyklických antidepresiv (jako je clomipramin a imipramin) nuedexta může způsobit syndrom serotoninu se změnami, včetně změněného duševního stavu Hypertenze Neklid myoclonus hyperreflexie shlukování a tremor a theror a theror a theror [viz tremor a theror [viz tremor a theror [viz tremor [vidět. Lékové interakce Předávkování ].

Anticholinergní účinky chinidinu

Monitorujte zhoršení klinického stavu v myasthenia gravis a dalších podmínkách, které mohou být nepříznivě ovlivněny anticholinergními účinky.

Špatné metabolizátory CYP2D6

Účelem chinidinové složky Nuedexta je inhibovat CYP2D6, aby bylo možné dosáhnout vyšší expozice dextromethorfanu ve srovnání s tím, kdy je dextromethorphan dán samostatně [viz viz Současné použití substrátů CYP2D6 a Klinická farmakologie ]. Approximately 7-10% of Caucasians a 3-8% of African Americans lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates a are classified as poor metabolizers (PMs). The quinidine component of Nuedexta is not expected to contribute to the effectiveness of Nuedexta in PMs but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine genotyping to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with Nuedexta.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Ve 26týdenní studii karcinogenity v TG.RASH2 transgenní myši dextrometorfan a samotné chinididinu a v kombinaci v perorálních dávkách až do 100/100 mg/kg/den neprokázal žádný důkaz karcinogenního potenciálu.

Ve dvouleté studii karcinogenity u potkanů ​​byly dextromethorfan/chinididin podávány při perorálních dávkách 0/0 5/100 20/100 50/100 50/0 0/100 mg/kg/den. Nebyly pozorovány žádné biologicky významné nálezy nádoru. Nejvyšší testovaná dávka (50/100 mg/kg/den) je přibližně 12/50násobek doporučené lidské dávky (RHD) 40/20 mg/den na základě mg/m².

Mutageneze

Dextromethorphan/quinidine was negative in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes.

Dextromethorphan was negative in in vitro (bacterial reverse mutation chromosomal aberration in human lymphocytes) a in vivo (mouse micronucleus) assays.

Quinidin was negative in an in vitro bacterial reverse mutation assay a in an in vivo mouse micronucleus assay. Quinidin induced chromosomal aberrations in an in vitro chromosomal aberration assay in the presence of metabolic activation.

stažení Haldol

Poškození plodnosti

Když byl dextromethorfan/chinididin podáván perorálně (0/0 5/100 15/100 a 50/100 mg/kg/den) mužským a ženským potkanům před a během páření a pokračování v den těhotenství u žen nebyl pozorován až do nejvyššího testovaného dávky, která je přibližně 12/50 časů, která je na Mg/mgu.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné přiměřené údaje o vývojovém riziku spojené s používáním NueDexta u těhotných žen. V ústních studiích provedených u potkanů ​​a králíků prokázala kombinace dextromethorfan/chinididinu vývojová toxicita včetně teratogenity (králíků) a embrylethality, když se podává těhotným zvířatům (viz viz těhotných zvířat (viz viz těhotných zvířat Data ).

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%. Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo.

Data

Údaje o zvířatech

Když byl dextromethorfan/chinididin podáván perorálně (0/0 5/100 15/100 a 50/100 mg/kg/den) těhotným potkanům během období organogeneze embryo-fetální úmrtí bylo pozorováno při nejvyšších dávkách a byla pozorována osifikace skeletu při všech dávkách. Nejnižší testovaná dávka (5/100 mg/kg/den) je přibližně 1/50násobek doporučené lidské dávky (RHD) 40/20 mg/den na základě mg/m². Orální podávání těhotných králíků během organogeneze ve dvou samostatných studiích (0/0 5/60 15/60 a 30/60 mg/kg den; 0/0 5/100 15/100 a 50/100 mg/kg/den) vedlo ke zvýšenému výskytu fetálních malformací na všechna testovaná dávka. Dávka bez efektu (5/100 mg/kg/den) je přibližně 2/100krát vyšší než RHD na základě mg/m².

Když byl dextrometorfan/chinididin orálně podáván ženám potkanům během těhotenství a laktace ve dvou samostatných studiích (0/0 5/100 15/100 a 30/100 mg/kg/den; 0/0 5/100 5/100 15/100 a 50/100 mg/den) bylo snižováno při přežití a vývojové a vývojové a vývojové při každém zodpovězení a vyvíjené a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové a vývojové. dávky. Nebyla identifikována dávka bez účinku pro nepříznivé vývojové účinky. Nejnižší testovaná dávka (5/100 mg/kg/den) je přibližně 1/50násobek RHD na základě mg/m².

Když byl dextrometorfan/chinididin orálně podáván (0/0 5/50 15/50 25/50 mg/kg) mužským a ženským potkanům v postnatální den (PND) 7 Nejvyšší dávka vedla k neuronální smrti v mozku (thalamus a medulla obhongata). PND 7 u potkanů ​​odpovídá třetímu trimestru těhotenství během prvních několika měsíců života, ale u lidí může prodloužit přibližně tři roky.

Laktace

Shrnutí rizika

Quinidin is excreted in human milk. It is not known whether Dextromethorphan is excreted in human milk. There are no data on the effects of quinidine or Dextromethorphan on the breastfed infant or the effects on milk production. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Nuedexta a any potential adverse effects on the breastfed infant from Nuedexta or from the underlying maternal condition.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů s PBA v klinických studiích NueDexta 14 procent bylo 65 let a více, zatímco 2 procenta byla 75 a více. Klinické studie NUEDEXTA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují jinak než mladší pacienti. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Poškození ledvin

Úpravy dávky NueDexta není vyžadováno u pacientů s mírným až středním poškozením ledvin [viz Klinická farmakologie ]. The pharmacokinetics of Nuedexta have not been evaluated in patients with severe renal impairment; however increases in Dextromethorphan a/or quinidine levels are likely to be observed.

Poškození jater

U pacientů s mírným až středním až jaterním poškozením není nutné nastavení dávky NueDexta. Farmakokinetika NueDexta nebyla hodnocena u pacientů s těžkým poškozením jater; Pravděpodobně však bude pozorováno zvýšení hladin dextromethorfanu a/nebo chinidinu.

Předávkovat Information for Nuedexta Capsules

Hodnocení a léčba předávkování NueDexta je založena na zkušenostech s jednotlivými složkami dextromethorfan a chinidin. Metabolismus dextromethorfanské složky NueDexta je inhibován chinidinovou složkou tak, že nepříznivé účinky předávkování v důsledku NueDexta mohou být závažnější nebo přetrvávající ve srovnání s předávkováním samotného dextromethorfanu.

Během vývoje nuedexta dávkových kombinací dextromethorfan/chinidinu obsahujících až 6krát vyšší dextromethorphan a 12krát vyšší byla vyšší dávka chinidinu. Nejběžnější nežádoucí účinky byly mírné až střední nevolnosti závratě a bolesti hlavy.

Nejdůležitějšími nepříznivými účinky akutního předávkování chinididinem jsou komorové arytmie a hypotenze. Další příznaky a příznaky předávkování mohou zahrnovat zvracení průjmu tinnitus vysokofrekvenční ztráta sluchu vertigo rozmazaná vidění diplopie fotofobie hlavy a delirium.

Vedlejší účinky infuze železa venofer

Zatímco terapeutické dávky chinidinu pro léčbu srdeční arytmie nebo malárie jsou obecně desetinásobné nebo více vyšší než dávka chinidinu v nuedexta potenciálně fatální srdeční arytmii včetně torsades de pointes při expozicích chinidinu, které jsou možné z nuexta předohody.

Mezi nepříznivé účinky předávkování dextromethorfan patří zvracení zvracení Stuporu Coma Respirační deprese záchvaty tachykardie hyperexcitability a toxická psychóza. Mezi další nepříznivé účinky patří ataxie nystagmus dystonia rozmazaná vidění a změny ve svalových reflexech. Dextromethorfan může způsobit syndrom serotoninu a toto riziko se zvyšuje předávkováním, zejména pokud se berou s jinými serotonergními látkami SSRI nebo tricyklickými antidepresivy.

Léčba předávkování

Zatímco hladiny chinidinu v séru lze měřit elektrokardiografické monitorování intervalu QTC je lepším prediktorem arytmie vyvolané chinidinem. Léčba hemodynamicky nestabilní polymorfní komorová tachykardie (včetně Torsades de Pointes) je buď okamžitá kardioverze, nebo pokud je srdeční kardiostimulátor na místě, nebo okamžitě dostupný okamžitý stimulaci na overdrive. Po stimulaci nebo kardioverzi musí být další řízení vedeno délkou intervalu QTC. Faktory přispívající k prodloužení QTC (zejména hypokalémie a hypomagnesiémie) by měly být vyhledávány a (pokud je to možné) agresivně opraveny. Prevence opakujících se torsades de pointes může vyžadovat trvalé stimulaci overdrive nebo opatrné podávání isoproterenolu (30-150 ng/kg/min).

Vzhledem k teoretické možnosti účinku pro rozložení QT, které by mohly být aditivní k účinkům chinidinu, je třeba se vyhnout (pokud možno).

If the post-cardioversion QTc interval is prolonged then the pre-cardioversion polymorphic ventricular tachyarrhythmia was (by definition) torsades de pointes. In this case class Ib antiarrhythmics like lidocaine are unlikely to be of value and other Class I and Class III antiarrhythmics are likely to exacerbate the situation.

Quinidin-induced hypotension that is not due to an arrhythmia is likely to be a consequence of quinidinerelated α-blockade a vasorelaxation. Treatment of hypotension should be directed at symptomatic a supportive measures. Repletion of central volume (Trendelenburg positioning saline infusion) may be sufficient therapy; other interventions reported to have been beneficial in this setting are those that increase peripheral vascular resistance including α-agonist catecholamines (norepinephrine).

Quinidin

Přiměřené studie orálně podávané aktivované aktivní uhlí u předávkování lidským předávkováním chinidinu nebyly hlášeny, ale existují údaje o zvířatech, které po tomto zásahu vykazují významné zvýšení systémové eliminace po tomto zásahu a existuje alespoň jedna zpráva o lidském případu, ve kterém byl eliminační poločas chinididinu v séru zkrácen opakovaným žaludečním zářením. Pokud je přítomen ileus, je třeba se vyhnout aktivovanému uhlí; Konvenční dávka je 1 gram/kg podávaná každé 2 až 6 hodin jako kaše s 8 ml/kg vodovodní vody. Ačkoli renální eliminace chinidinu by mohla být teoreticky zrychlena manévry, aby se okyselila moč, takové manévry jsou potenciálně nebezpečné a bez prokázané přínosy. Quinidin není z oběhu užitečně odstraněn dialýzou. Po léčivech předávkování chinidinem, které zpožďují eliminaci chinidinu (inhibitory thiazidových diuretik thiazidu cimetidinu), by měly být staženy, pokud to není absolutně nutné.

Dextromethorphan

Léčba předávkování dextromethorfanu by měla být zaměřena na symptomatická a podpůrná opatření.

Kontraindikace for Nuedexta Capsules

Quinidin And Related Drugs

Nuedexta contains quinidine a should not be used concomitantly with other drugs containing quinidine quinine or mefloquine.

Přecitlivělost

Nuedexta is contraindicated in patients with a history of Nuedexta quinine mefloquine or quinidine-induced thrombocytopenia hepatitis bone marrow depression or lupus-like syndrome. Nuedexta is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Dextromethorphan (e.g. rash kopřivka) [see Varování a OPATŘENÍ ].

Mojžíš

Nuedexta is contraindicated in patients taking monoamine oxidase inhibitors (Mojžíš) or in patients who have taken Mojžíš within the preceding 14 days due to the risk of serious a possibly fatal drug interactions including serotonin syndrome. Allow at least 14 days after stopping Nuedexta before starting an MAOI [see Lékové interakce ].

Kardiovaskulární

Nuedexta is contraindicated in patients with a prolonged QT interval congenital long QT syndrome or a history suggestive of torsades de pointes a in patients with heart failure [see Varování a OPATŘENÍ ].

Nuedexta is contraindicated in patients receiving drugs that both prolong QT interval a are metabolized by CYP2D6 (e.g. thioridazine a pimozide) as effects on QT interval may be increased [see Lékové interakce ].

Nuedexta is contraindicated in patients with complete atrioventricular (AV) block without implanted pacemakers or in patients who are at high risk of complete AV block.

Klinická farmakologie for Nuedexta Capsules

Mechanismus působení

Dextromethorphan (DM) is a sigma-1 receptor agonist a an uncompetitive NMDA receptor antagonist. Quinidin increases plasma levels of Dextromethorphan by competitively inhibiting cytochrome P450 2D6 which catalyzes a major biotransformation pathway for Dextromethorphan. The mechanism by which Dextromethorphan exerts therapeutic effects in patients with pseudobulbar affect is unknown.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Účinek dextromethorfanu 30 mg/chinididin 10 mg (pro 7 dávek) na prolongaci QTC byl hodnocen u randomizovaného dvojitě slepého (s výjimkou moxifloxacinu) placebem a pozitivního kontrolovaného (400 mg moxifloxacinu) Pěkně se v 50 na rychlém rychlém zdravém muži a u žen s cyp2dd6 extenzivním (EM) (400 mg moxifloxacin). Průměrné změny v QTCF byly 6,8 ms pro dextromethorfan 30 mg/chinididin 10 mg a 9,1 ms pro referenční pozitivní kontrolu (moxifloxacin). Maximální průměr (95% vázaný na horní důvěru) od placeba po korekci základní linie byl 10,2 (12,6) ms. Tato testovací dávka je dostatečná pro reprezentaci expozice ustáleného stavu u pacientů s rozsáhlým fenotypem metabolizátoru CYP2D6.

Účinky supraterapeutických dávek dextromethorfan/chinididinu (30 mg/30 mg a 60 mg/60 mg pro 7 dávek) na prodloužení QTC byly hodnoceny u randomizovaného placebem kontrolovaného dvojitě zaslepeného křížového konstrukce s otevřenou značkou (400 mg moxifloxacin) v 36 zdravých dobrovolnících. Maximální průměrné (95% vázané na horní spolehlivosti) rozdíly od placeba po korekce základní linie byly 10,2 (14,6) a 18,4 (22,7) ms po dextromethorfan/chinidinové dávky 30 mg/30 mg a 60/60 mg. Supratherapeutické dávky jsou dostatečné k reprezentaci zvýšení expozice v důsledku interakcí léčiva a léčiva a dysfunkcí orgánů.

Farmakokinetika

Nuedexta contains Dextromethorphan a quinidine both of which are metabolized primarily by liver enzymes. Quinidin’s primary pharmacological action in Nuedexta is to competitively inhibit the metabolism of Dextromethorphan catalyzed by CYP2D6 in order to increase a prolong plasma concentrations of Dextromethorphan [see Varování a OPATŘENÍ a Farmakogenomika ]. Studies were conducted with the individual components of Nuedexta in healthy subjects to determine single-dose a multiple-dose kinetics of orally administered Dextromethorphan in combination with quinidine. The increase in Dextromethorphan levels appeared approximately dose proportional when the Dextromethorphan dose was increased from 20 mg to 30 mg in the presence of 10 mg of quinidine.

Vstřebávání

Po jednotlivých a opakovaných kombinovaných dávkách dextromethorfanů 30 mg/chinididin 10 mg dextromethorfan/chinididin -léčených subjektů mělo přibližně 20násobné zvýšení expozice dextromethorfanu ve srovnání s dextrometorfánem podávaným bez quinidinu.

Po opakovaných dávkách dextromethorfanů 30 mg/ chinididin 10 mg a dextromethorfan 20 mg/ Quinidin 10 mg (nuedexta) Maximální plazmatické koncentrace (CMAX) dextromethorphanu jsou dosaženy přibližně 3 až 4 hodiny po dávkování a přibližně po 2 hodinách se dosáhne přibližně 1 na 2 hodiny.

V rozsáhlých metabolizátorech znamená CMAX a AUC_0-12 Hodnoty dextromethorfan a dextrorfan se zvýšily, když se dávky dextromethorfanu zvýšily z 20 na 30 mg; Průměrný CMAX a AUC_0-12 Hodnoty chinidinu se zdály podobné.

Průměrná plazmatická CMAX chinidinu po dvakrát denně společné podávání dextromethorfanů 30 mg/chinididin 10 mg u pacientů s PBA byla v rámci 1 až 3% koncentrací potřebných pro antiarytmickou účinnost (2 až 5 mcg/ml).

Nuedexta may be taken without regard to meals as food does not affect the exposure of Dextromethorphan a quinidine significantly.

Rozdělení

Po vazbě proteinu NueDexta zůstává v podstatě stejná jako podávání jednotlivých složek; Dextromethorfan je přibližně 60-70% vázaný na protein a chinidin je přibližně 80-89% protein vázán.

Metabolismus a vylučování

Nuedexta is a combination product containing Dextromethorphan a quinidine. Dextromethorphan is metabolized by CYP2D6 a quinidine is metabolized by CYP3A4. After Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg administration in extensive metabolizers the elimination half-life of Dextromethorphan was approximately 13 hours a the elimination half-life of quinidine was approximately 7 hours.

Existuje několik hydroxylovaných metabolitů chinidinu. Hlavní metabolit chinidinu je 3hydroxyquinidin. 3-hydroxymetabolit je považován za alespoň polovinu jako farmakologicky aktivní jako chinididin s ohledem na srdeční účinky, jako je prodloužení QT.

Teckturna HCT

Když je pH moči menší než 7 asi 20% podávaného chinidinu, se v moči nezměnil, ale tato frakce klesne na pouhých 5%, když je moč více alkalická. Renální clearance zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci zmírněnou (pH-dependentní) tubulární reabsorpcí.

Konkrétní populace

Geriatrické použití

Farmakokinetika dextromethorfan/chinididinu nebyla systematicky zkoumána u starších subjektů (ve věku> 65 let), ačkoli takové subjekty byly zahrnuty do klinického programu. Populační farmakokinetická analýza 170 subjektů (148 subjektů <65 years old a 22 subjects ≥ 65 years old) administered Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg revealed similar pharmacokinetics in subjects < 65 years a those ≥ 65 years of age.

Dětské použití

Farmakokinetika Nuedexta u pediatrických pacientů nebyla studována.

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza založená na datech od 109 subjektů (75 mužů; 34 žen) nevykazovala žádné zjevné genderové rozdíly ve farmakokinetice Nuedexta.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza rasy s 109 subjekty (20 Kavkazských; 71 hispánských; 18 černých) neodhalila žádné zjevné rasové rozdíly ve farmakokinetice Nuedexta.

Poškození ledvin

Ve studii kombinované dávky dextromethorphanu 30 mg/chinididin 30 mg dvakrát denně u 12 subjektů s mírným (CLCR 50-80 ml/min) nebo mírným (CLCR 30-50 ml/min) Zrušení ledvin (6) ve srovnání s 9 zdravými subjekty (porovnávané v pohlavním věku a hmotnostním rozsahem) vykazovaly v pohlavním věku a narušily se v nouzi) nebo se zhoršily v nouzi) nebo v porovnání s quinidinem nebo v rozmezí hmotnosti) nebo na zhoršení v porovnání s pohlavním věkem a porovnávanou porovnávacím rozsahem) a narušeném rozsahu a hmotnostním rozsahu) a porovnávaném v rozmezí a hmotnostním rozsahu). Farmakokinetika ve srovnání se zdravými subjekty. Upravení dávky proto není vyžadováno při mírném nebo středním poškození ledvin. Nuedexta nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením ledvin.

Poškození jater

In a study of a combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY in 12 subjects with mild or moderate hepatic impairment (as indicated by the Child-Pugh method; 6 each) compared to 9 healthy subjects (matched in gender age and weight range to impaired subjects) subjects with moderate hepatic impairment showed similar dextromethorphan AUC and Cmax and clearance compared to healthy předměty. Mírné až střední poškození jater mělo malý účinek na farmakokinetiku chinidinu. Pacienti se středním poškozením vykazovali zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků. Proto není u pacientů s mírným a mírným poškozením jater vyžadováno úpravy dávkování, ačkoli by mělo být zváženo další monitorování nežádoucích účinků. Clearance chinidinu není ovlivněna jaterní cirhózou, ačkoli existuje zvýšený objem distribuce, který vede ke zvýšení poločasu eliminace. U pacientů s těžkým poškozením jater nebyl hodnocen ani samotný dextrometorfan ani nuedexta.

Interakce léčiva

Potenciál pro dextromethorfan a chinididin inhibuje nebo vyvolává cytochrom P450 in vitro byly hodnoceny v lidských mikrozomech. Dextromethorphan neinhiboval (<20% inhibition) any of the tested isoenzymes: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 or CYP3A4 in human liver microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidin did not inhibit (< 30% inhibition) CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 or CYP3A4 in human microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidin inhibited CYP2D6 with a half maximal inhibitory concentration (IC₅₀) méně než 0,05 mikrom. Dextrometorfan ani chinidin nevyvolával CYP1A2 CYP2B6 nebo CYP3A4 v lidských hepatocytech v koncentracích až 4,8 mikrom.

Desipramin (substrát CYP2D6)

Společné podávání dextromethorphanu 30 mg/chinididinu 30 mg s tricyklickým antidepresivním desipraminem Cyp2d6 substrátem, když byl deseramin podáván v dávce 25 mg jednou denně u 13 zdravých dobrovolníků, což bylo přibližně o 8násobné zvýšení ustáleného stavu desipraminu) ve srovnání s desinraminem sama sama. Proto by mělo být hodnoceno doprovodné podávání NueDexta a léků podstupujících metabolismus CYP2D6 pro vhodné nastavení dávky nebo alternativní léky, pokud doprovodná lék závisí především na metabolismu CYP2D6 a má úzký terapeutický index nebo se opírá o CYP2D6 pro přeměnu na aktivní druhy [viz [Viz aktivní druhy [viz [viz [viz aktivní druhy [viz [viz aktivní druhy. Varování a OPATŘENÍ ].

Paroxetin (inhibitor CYP2D6 a substrát)

Společné podávání selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu paroxetinu a vyšší kombinovaná dávka dextromethorfan/quinididinu (dextromethorfan 30 mg/chinididin 30 mg) byla studována u 27 zdravých dobrovolníků. Skupina 1 (n = 14) dostávala paroxetin 20 mg jednou denně po dobu 12 dnů a následovala přidání dextromethorfanů 30 mg/chinididin 30 mg dvakrát denně po dobu 8 dnů. Skupina 2 (n = 13) obdržela dextrometorfan 30 mg/chinididin 30 mg dvakrát denně po dobu 8 dnů a následovala přidání paroxetinu 20 mg jednou denně po dobu 12 dnů. Expozice dextromethorfanu (AUC_0-12) a CMAX se zvýšil o 1,5krát a 1,4krát a expozice chinidinu (AUC_0-12) a CMAX se zvýšil o 1,4krát a 1,3krát a dextrorfan expozice (AUC_0-12) a CMAX se snížily o 14% a 18% a expozice paroxetinu (AUC0-24) a CMAX se zvýšila o 2,3krát a 2,0krát, když byl paroxetin přidán do kombinované dávky dextromethorfanu/chinididinu v ustáleném stavu (skupina 2).

Když byla do paroxetinu přidána kombinovaná dávka dextromethorfan/chinididinu v expozici ustáleného stavu (skupina 1) paroxetinu (AUC0-24) a CMAX se zvýšila o 1,7krát a 1,5krát, zatímco dextromethorfan a chinidin se nezměnily významně a dextrorfan (AUC012) a 34% se nezměnily.

Na základě těchto výsledků, když je nuedexta předepsána léky, jako je paroxetin, které inhibují nebo jsou rozsáhle metabolizovány zvážením CYP2D6, by měla být věnována zahájení léčby nižší dávkou. Dávka paroxetinu pak může být upravena na základě klinické odpovědi; Dávkování nad 35 mg/den se však nedoporučuje [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Antagonisté receptoru NMDA (memantin)

Byla provedena studie interakce léčiva mezi vyšší kombinací dávky dextromethorfan/chinididinu (dextromethorfan 30 mg/chinididin 30 mg) a memantinem 20 mg/den, aby se prozkoumala farmakokinetické a farmakodynamické interakce u 52 zdravých subjektů u 52 zdravých subjektů. Dextrometorfan i memantin jsou antagonisté N -Methyl-D-aspartát (NMDA), který by mohl teoreticky vést k aditivnímu účinku u receptorů NMDA a potenciálně ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Nebyl žádný významný rozdíl v plazmatických koncentracích dextromethorfanu a dextrorfánu před a po podání memantinu. Plazmatické koncentrace chinidinu se zvýšily o 20-30%, když byl memantin přidán do dextromethorfanů 30 mg/chinididin 30 mg.

Farmakogenomika

Účelem chinidinové složky NueDexta je inhibovat CYP2D6 tak, aby bylo možné dosáhnout vyšší expozice dextromethorfanu ve srovnání s tím, kdy je dextromethorfan podáván samostatně. Přibližně 7-10% Kavkazanů a 3-8% afrických Američanů obecně chybí schopnost metabolizovat substráty CYP2D6 a jsou klasifikovány jako PMS. Neočekává se, že by chinidinová složka NueDexta přispěla k účinnosti NueDexta v PMS, ale nežádoucí účinky chinidinu jsou stále možné. U těch pacientů, kteří mohou být ohroženi významnou toxicitou v důsledku genotypizace chinidinu, aby se zjistilo, zda jsou PMS, by mělo být zváženo před rozhodnutím o léčbě s nuedexta [viz viz Varování a OPATŘENÍ a Farmakokinetika ].

Klinické studie

Účinnost NUEDEXTA byla prokázána v jedné studii u pacientů s vlivem pseudobulbaru (PBA). Tito pacienti měli základní amyotrofní laterální sklerózu (ALS) nebo roztroušená skleróza (MS). Jiné studie při vyšších dávkách (dextrometorfan 30 mg/chinididin 30 mg) poskytly podpůrné důkazy.

U studijních pacientů NUEDExta byli pacienti s PBA randomizováni, aby dostávali NueDexta dextromethorphan 20 mg/chinididin 10 mg (n = 107) dextromethorfan 30 mg/chinididin 10 mg (n = 110) nebo placeba (n = 109) po dobu 12 týdnů.

Primární výsledek míry smějící se a plačící epizody (obrázek 1) bylo statisticky významně nižší v každém dextrometorfan/chinididinové rameni ve srovnání s placebem na základě analýzy součtů epizody v průběhu dvojitě slepé fáze. Sekundárním koncovým bodem bylo stupnice střediska pro neurologické studie (CNS-LS) dotazníku se sedmi položkami, přičemž 3 položky hodnotily pláč a 4 hodnotící smích. CNS-LS byl analyzován na základě rozdílu mezi průměrným skóre v den 84 a výchozím dnem a byl také statisticky významně nižší v každém dextromethorfan/chinidinové rameni ve srovnání s placebem (obrázek 2). Mezi NueDextou a dextromethorfanem 30 mg/chinididin 10 mg ramene nebyly klinicky důležité rozdíly.

Obrázek 1: Průměrné míry epizody PBA po návštěvě

Obrázek 2: Skóre nejmenších čtverců CNS-LS návštěvou

Dvě další studie provedené s použitím vyšší kombinace dávky dextromethorfan/chinididinu (dextromethorfan 30 mg/chinididin 30 mg) poskytly podpůrné důkazy o účinnosti Nuedexta. První z nich byla 4týdenní studie u pacientů s PBA s základní ALS a druhá byla 12týdenní studie u pacientů s podkladovou RS. V obou studiích bylo primární výsledek měření CNS-LS a sekundární výsledek smějící se a plačící epizody statisticky významně sníženy kombinací dextromethorfan/chinidin.

Informace o pacientech pro tobolky NueDexta

Přecitlivělost

Pacienti by měli být informováni, že by mohla dojít k hypersenzitivní reakci na NUEDEXTA. Pacienti by měli být instruováni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, pokud zažijí příznaky svědčící o přecitlivělosti Kontraindikace Varování a OPATŘENÍ ].

Srdeční účinky

Pacienti by měli být upozorněni, aby okamžitě poradili se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud se cítí omdlí nebo ztratí vědomí. Pacienti by měli být poraženi, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud mají nějakou osobní nebo rodinnou anamnézu prodloužení QTC [viz Kontraindikace Varování a OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Závrať

Pacienti by měli být upozorněni, že Nuedexta může způsobit závratě. Opatření ke snížení rizika pádů by měla být přijímána zejména u pacientů s poškozením motoru ovlivňující chůzi nebo historii pádů [viz Varování a OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ].

Lékové interakce

Informujte pacienty, že nuedexta zvyšuje riziko nepříznivých interakcí léčiva. Poskytněte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o všech lécích, které užívají, než užívají nuedextu. Předtím, než užívají jakékoli nové léky, měli by pacienti sdělit svému poskytovateli zdravotní péče, že berou nuedexta [viz Lékové interakce ].

Dávkování

Pokyny nařídí pacientům, aby si vzali nuedextu přesně tak, jak je předepsáno. Poskytněte pacientům, aby nebrali více než 2 tobolky za 24 hodin a ujistili se, že mezi dávkami existuje přibližný 12hodinový interval a nepodléhá dvojitou dávku poté, co jim chybí dávka [viz viz Dávkování a podávání ].

Obecní pacienti by neměli sdílet ani dávat NUEDEXTA ostatním, i když mají stejné příznaky, protože jim to může poškodit.

Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud jejich příznaky PBA přetrvávají nebo zhoršují.

Doporučujte pacientům, aby toto a všechny léky mimo dosah dětí a domácích zvířat.